2014 Fiscal Year Annual Research Report
がんのゲノム・エピゲノム情報の包括的理解に基づく個性診断法の開発
| Project/Area Number |
25250019
|
|---|
| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
|---|
Principal Investigator |
稲澤 譲治 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30193551)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小崎 健一 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (50270715)
井上 純 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 講師 (50568326)
谷本 幸介 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (60611613)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
|
| Keywords | がん個別化医療 / オミクス解析 / 上皮間葉転換 / EMT / マイクロRNA / バイオマーカー / 治療標的 / ビメンチン |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
次世代型高速シーケンサーの開発ならびに大量ヒトゲノム情報を利用可能とするインフラが整備され、機能性RNAを含む種々の網羅的分子情報の収集と多次元的解析が加速化されてきている。このような状況において大量オミクス情報を基盤としたがん個別化医療の実現に大きな期待が寄せられている。今回の研究は、がんの統合的ゲノム・エピゲノム解析とその成果に基づき、がん病態を包括的に理解することで各種がんの主要シグナル伝達経路を明らかにし、がん個別化治療や予防法確立の分子基盤を構築し、画期的ながん分子診断法の開発ならびに治療標的分子の同定を目的とする。今年度は、食道扁平上皮がん(ESCC)、口腔扁平上皮がん(OSCC)に加え、膵臓がんと胃がんを対象に上皮-間葉転換(epithelial-mesenchymal transition, EMT) の制御に関連する遺伝子を探索した。EMT制御機構の破綻は、がんにおける浸潤・転移、薬剤耐性と密接に関与することが知られており、その鍵分子はがん悪性特性の個別化診断バイオマーカーのみならず治療標的分子の格好の候補となる。このため難治がんの膵臓がん、スキルス胃がんを対象にEMT制御の新規遺伝子・化合物探索を目的としたEMT可視化システムを構築した。このシステムを用いて470種類のマイクロRNA (miRNA)配列のin vitro機能的スクリーニングを行い、EMT抑制性miRNAとしてmiR-655を同定し、その標的がZEB1とTGFBR2であることを明らかにした。引き続き、顕著な浸潤性が知られているスキルス胃がんの細胞株を用いてビメンチン（VIM）プロモーター活性を指標に、EMT促進性miRNAの探索を行い、新規のEMT制御関連miRNA候補を選出しており、スキルス胃がんにおける浸潤・転移機構の解明ならびに新規治療分子の同定が期待される。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
がん個別化診断バイオマーカーの開発や治療標的異分子の探索を目的に、外科切除腫瘍サンプルを包括同意の下に効率よく収集できるバイオバンク事業体制を整備した。この結果、東京医科歯科大学医・歯両学部附属病院に通院する患者を対象に約1年4か間で、詳細な臨床情報を付随したバイオリソースの800症例以上を収集した。また、核酸治療薬への応用を考慮し、細胞内EMT制御や酸化ストレス応答の細胞可視化システムを構築し、がん抑制性マイクロRNAの機能的スクリーニング系を構築した。これらシステムにより、新規のEMT制御miRNAやNRF2の転写活性を直接的に負に制御する強力ながん抑制性miRNAの複数を同定し、それらの分子機構を解明し、動物モデルにより核酸医薬としての概念を立証しつつある。
|
| Strategy for Future Research Activity |
今回の研究の過程で整備できた包括同意に基づくバイオリソース収集保存管理システムは順調に運用されている。引き続き、詳細な臨床情報を付随した高品質の生体試料を利用して統合的ゲノム・エピゲノムハイスループット解析を実施し、得られた「がんの統合的ゲノム・エピゲノム解析とその成果」に基づき、がん病態を包括的に理解して各種がんの主要シグナル伝達経路や細胞文脈を明らかにする。これにより、がん個別化治療や予防法確立の分子基盤を構築し、画期的ながん分子診断法の開発ならびに治療標的分子の候補を探索する。
|
Research Products
(16 results)
-
[Journal Article] Overexpression of SMYD2 contributes to malignant outcome in gastric cancer2015
Author(s)
Komatsu S, Ichikawa D, Hirajima S, Nagata H, Nishimura Y, Kawaguchi T, Miyamae M, Okajima W, Ohashi T, Konishi H, Shiozaki A, Fujiwara H, Okamoto K, Tsuda H, Imoto I, Inazawa J, Otsuji E
-
Journal Title
Br J Cancer
Volume: 112
Pages: 357-64
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
-
[Journal Article] Integrated genomic and functional analyses reveal glyoxalase I as a novel metabolic oncogene in human gastric cancer2015
Author(s)
Hosoda F, Arai Y, Okada N, Shimizu H, Miyamoto M, Kitagawa N, Katai H, Taniguchi H, Yanagihara K, Imoto I, Inazawa J, Ohki M, Shibata T
-
Journal Title
Oncogene
Volume: 34
Pages: 1196-206
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
-
-
-
-
[Journal Article] NF-κB Inducing Kinase, a Central Signaling Component of the Non-Canonical Pathway of NF-κB, Contributes to Ovarian Cancer Progression2014
Author(s)
Uno M, Saitoh Y, Mochida K, Tsuruyama E, Kiyono T, Imoto I, Inazawa J, Yuasa Y, Kubota T, Yamaoka S
-
Journal Title
PLoS One
Volume: 9
Pages: e88347
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
-
[Journal Article] Genetic variants in C5 and poor response to eculizumab2014
Author(s)
Nishimura J, Yamamoto M, Hayashi S, Ohyashiki K, Ando K, Brodsky AL, Noji H, Kitamura K, Eto T, Takahashi T, Masuko M, Matsumoto T, Wano Y, Shichishima T, Shibayama H, Hase M, Li L, Johnson K, Lazarowski A, Tamburini P, Inazawa J, Kinoshita T, Kanakura Y
-
Journal Title
N Engl J Med
Volume: 370
Pages: 632-9
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
-
[Journal Article] γ-Glutamylcyclotransferase as a novel immunohistochemical biomarker for the malignancy of esophageal squamous tumors2014
Author(s)
Takemura K, Kawachi H, Eishi Y, Kitagaki K, Negi M, Kobayashi M, Uchida K, Inoue J, Inazawa J, Kawano T, Board PG
-
Journal Title
Hum Pathol
Volume: 45
Pages: 127-36
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
-
-
-
-
-
-
-
-
