2013 Fiscal Year Annual Research Report
TDP43の自己調節機能に注目したALSの病態機序の解明
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25253065
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
西澤 正豊 新潟大学, 脳研究所, 教授 (80198457)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
石原 智彦 新潟大学, 脳研究所, 助教 (70612232)
柿田 明美 新潟大学, 脳研究所, 教授 (80281012)
佐藤 俊哉 新潟大学, 脳研究所, 助教 (90359703)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 神経病態 |
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| Research Abstract |
TDP-43の蛋白量の制御機構として，TDP-43 ｍRNAの制御機構の理解が必須である．この機構として①エクソン6内のスプライシングによるナンセンス依存性mRNA分解機構 polyAサイトの使い方をかえることにより 細胞内局在を変化させ，②蛋白質として産生されるTDP-43の量を制御する，③ｍRNAの安定性を変化させる,という機構が考えられる．まず，エクソン6内のスプライシング機構に関わるシス（塩基配列），トランス因子（TDP-43を含むスプライシング因子）の解明を目的とした．特に本症の組織特異性を説明するためには，運動神経細胞のトランス因子の解明は重要である．まず，同領域のスプライシング多様体を解明するために，ヒト運動神経細胞，神経組織でTDP-43 mRNA多様体の有無を検討した．これで認められた多様体が，培養細胞でも再現することが可能か，同領域のミニジーン（TDP-43のエクソン6とその周囲のイントロン配列をもち，両端はSMN遺伝子のエクソンイントロン配列を持つ人工遺伝子）を作成し，培養細胞内でスプライシング，polyAサイトの決定機構を検討し．この制御機構を秋果かとした．さらに 同領域のスプライシングに関係するシス因子を解明するために，スプライシングに重要な部位に変異を導入し，その影響を検討し，シス因子について明らかとした．また，ナンセンス依存性mRNA分解機構の関与について，ナンセンス依存性mRNA分解機構阻害剤であるシクロヘキシミド投与下，もしくは同機構に関連するUPF1の発現抑制下でTDP-43 mRNA量を検討しナンセンス依存性mRNA分解機構へ依存していることを示した．さらにこれらの制御機構について患者組織において検討を加えた．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初計画していたTDP-43 mRNAの制御機構の基礎的な解明は，ほぼ予定通り進行した．また患者差組織における調節機構の解析も，予定通りの進行をしている．いずれも論文発表を予定している．
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の予定どおり孤発性ALS（SALS)のモデル動物作成を推進する．申請計画書通りに，予備実験も終了しており，現時点で特に変更する予定はない．
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] ERBB4 mutations that disrupt the neuregulin-ErbB4 pathway cause amyotrophic lateral sclerosis type 19.2013
Author(s)
Takahashi Y, Fukuda Y, Yoshimura J, Toyoda A, Kurppa K, Moritoyo H, Belzil VV, Dion PA, Higasa K, Doi K, Ishiura H, Mitsui J, Date H, Ahsan B, Matsukawa T, Ichikawa Y, Moritoyo T, Ikoma M, Hashimoto T, Kimura F, Murayama S, Onodera O, Nishizawa M,他
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Journal Title
Am J Hum Genet
Volume: 95
Pages: 900-905
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Sporadic ALS with compound heterozygous mutations in the SQSTM1 gene.2013
Author(s)
Shimizu H, Toyoshima Y, Shiga A, Yokoseki A, Arakawa K, Sekine Y, Shimohata T, Ikeuchi T, Nishizawa M, Kakita A, Onodera O, Takahashi H.
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Journal Title
Acta Neuropathol.
Volume: 126
Pages: 453-459
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Decreased number of Gemini of coiled bodies and U12 snRNA level in amyotrophic lateral sclerosis.2013
Author(s)
Ishihara T, Ariizumi Y, Shiga A, Kato T, Tan CF, Sato T, Miki Y, Yokoo M, Fujino T, Koyama A, Yokoseki A, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H, Onodera O.
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Journal Title
Hum Mol Genet.
Volume: 22
Pages: 4136-4147
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Japanese amyotrophic lateral sclerosis patients with GGGGCC hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72.2013
Author(s)
Konno T, Shiga A, Tsujino A, Sugai A, Kato T, Kanai K, Yokoseki A, Eguchi H, Kuwabara S, Nishizawa M, Takahashi H, Onodera O.
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Journal Title
J Neurol Neurosurg Psychiatry.
Volume: 84
Pages: 398-401
DOI
Peer Reviewed
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