2014 Fiscal Year Annual Research Report
TDP43の自己調節機能に注目したALSの病態機序の解明
| Project/Area Number |
25253065
|
|---|
| Research Institution | Niigata University |
|---|
Principal Investigator |
西澤 正豊 新潟大学, 脳研究所, 教授 (80198457)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
石原 智彦 新潟大学, 脳研究所, 助教 (70612232)
柿田 明美 新潟大学, 脳研究所, 教授 (80281012)
佐藤 俊哉 北里大学, 医学部, 教授 (90359703)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
|
| Keywords | 神経病態 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）におけるTDP-43の病態を，TDP-43 mRNAの自己調節機構の障害から解明することを目的とする．TDP-43はALSの病態の主体であるが，その機序の詳細は不明である．我々は， TDP-43の機能障害説にたち，その機能について解析を進め，ALSの脊髄運動神経細胞では，TDP-43の異常に伴い，核内小体が減少し，その機能障害によりU snRNAが減少することを明らかにした．しかし，これらの異常の根本にあるTDP-43が機能障害をきたす機序についてはいまだ解明できていない．本研究では TDP-43 mRNAの制御機構に焦点をあてて，その障害機序を解明し，ALSに対して“TDP-43 mRNAの制御”という，全く新しい治療法を提案するものである．今年度は，TDP-43のpolyadenylation signalの制御機構について検討し，TDP-43が自身のpolyadenylation signalの一部を抑制し，その結果として，自己のスプライシングを誘導するという知見を得た．その制御機構には，複数のスプライシング多様体が関与しており，その各々について，詳細な検討を加え．polyadenylation signalとsplicingを活用した自己蛋白量制御機構を明らかとした．小核酸を用いて，このスプライシングを阻害することにより，実際にTDP-43蛋白が増加することを，細胞を用いた実験にて明らかとした．
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TDP-43の生理機能について，順調に解明している．その機能障害が，カタストロフィックなTDP-43量の異常を引き起こす可能性を示唆する結果を得つつある．
|
| Strategy for Future Research Activity |
真にSALSの病態に即した治療方法の開発には，病態機序を模倣したモデルの開発が不可欠である．これは単純な遺伝子導入や，遺伝子欠損では得られない．一方，ｍRNAの制御機構に即したモデルは福山病や脊髄性筋萎縮症SMAで開発されており，これらのモデルではRNA制御による治療が症状の改善に繋がっている. 本研究ではSALSの真の理解と治療を目標としTDP-43のｍRNA機構の障害に即したモデルマウスを作成し，そのマウスでTDP-43のｍRNAをin vivoで制御することを目標とし，研究を遂行する．
|
-
[Journal Article] Globular Glial Mixed Four Repeat Tau and TDP-43 Proteinopathy with Motor Neuron Disease and Frontotemporal Dementia.2016
Author(s)
Takeuchi R, Toyoshima Y, Tada M, Tanaka H, Shimizu H, Shiga A, Miura T, Aoki K, Aikawa A, Ishizawa S, Ikeuchi T, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H.
-
Journal Title
Brain Pathol.
Volume: 26
Pages: 82-94
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
