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2014 Fiscal Year Annual Research Report

アトピー性皮膚炎発症機序の解明

Research Project

Project/Area Number 25253071
Research InstitutionThe Institute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

川上 敏明  独立行政法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, チームリーダー (60143418)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 出原 賢治  佐賀大学, 医学部, 教授 (00270463)
松本 健治  独立行政法人国立成育医療研究センター, 免疫アレルギー研究部, 部長 (60181765)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywordsアトピー性皮膚炎 / マスト細胞 / Phospholipase C-β3 / Stat5 / TSLP / Periostin
Outline of Annual Research Achievements

昨年発表の我々の研究により、Phospholipase C-β3(PLCb3) KOマウスでアトピー性皮膚炎(atopic dermatitis, AD)様の皮膚炎が自然に発症し、その発症にStat5を介したマスト細胞の活性化が重要であることが示された(Ando et al., Cell Reports, 2014)。
1.ダニ抗原誘発性のAD様皮膚炎にはTSLP受容体と高親和性IgE受容体(FcεRI - マスト細胞や好塩基球で高発現)が重要であることをあきらかにしている(Ando et al., Journal of Investigative Dermatology, 2014)が、抗体Ba103のよる好塩基球の除去実験や2種類の好塩基球の欠損マウス(BasTRECKマウスとMcpt8-
DTRマウス)を用いた実験により、好塩基球は必須ではないことを明らかにした(論文執筆中)。
2.PLCβ3-/-;FcεR1a-/-二重KOマウスはPLCβ3-/-マウスと同様に皮膚炎を自然発症する。PLCβ3-/-;MyD88-/-二重KOマウスは現在皮膚炎が発症するか否か観察中である。
3。PLCβ3遺伝子のfloxedマウスが1系統樹立されており、Stat5 floxedマウスとともに、各種のCre発現マウスと掛け合わせていて、繊維芽細胞におけるPLCβ3, Stat5, Stat6によるPeriostin産生制御機序およびケラチノサイトでのPLCb3によるTSLPの産生制御機序を解析するin vitro実験を開始しつつある。後述のCRISPR-Cas9系で遺伝子を切断した繊維芽細胞やおよびケラチノサイトも用いて、これらの実験を開始できるまでになった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

繊維芽細胞・ケラチノサイト・マスト細胞などで遺伝子を迅速に切断するため、CRISPR-Cas9系を導入した。DNA切断酵素Cas9をsgRNAを用いて、狙い通りのDNA部位を切断するために、sgRNAのデザインをより正確にするための方法を見いだした(論文執筆中)。この方法を用いて、SykやLat遺伝子を破壊すると、FcεRIを介したマスト細胞の活性化が完全に阻害されることを確認した。現在、繊維芽細胞のPLCβ3, Stat5, Stat6等の遺伝子を破壊する実験を施行中であり、この点では予定より遅れているが、CRISPR-Cas9系を早期に導入したことは充分価値のあることと判断している。また、Jak-Stat5 阻害剤をダニ抗原誘発性のAD様皮膚炎で検討する件は、相手方(トロント大学)の事情で阻害剤が入手できず、かつ、他の研究グループにより同様の研究がなされた(Jak阻害剤は有効)ことから、断念せざるをえなかった。

Strategy for Future Research Activity

上述の通り、CRISPR-Cas9系を導入した。このことは計画の変更にあたるが、CRISPR-Cas9系を早期に使いこなし、狙い通りのDNA部位を切断するために、sgRNAのデザインをより正確にするための方法を見いだしたことは充分価値のあることと判断している。AD様皮膚炎にマスト細胞上のFcεRIが重要であることから、CRISPR-Cas9系を用いた新たなFcεRI signaling moleculesも探索している。以上の変更により、本研究の目的の大半は、最終年度中に達成できるめどが立つとともに、所期以上の成果が生まれることが期待できる。

  • Research Products

    (15 results)

All 2015 2014

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 1 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 3 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Suplatast Tosilate for Treating Cutaneous Mastocytosis2015

    • Author(s)
      Yasudo, H., Ando, T., Hiwatari, M., and Oka, A.
    • Journal Title

      Pediatric Dermatology

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1111/pde.12552

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Signal transduction and chemotaxis in mast cells2015

    • Author(s)
      Draber, P., Halova, I., Polakovicova, I., and Kawakami, T.
    • Journal Title

      European Journal of Pharmacology

      Volume: in press Pages: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] アレルギー疾患におけるヒスタミン遊離因子の関与2015

    • Author(s)
      柏倉淳一, 安藤智暁, 川上敏明
    • Journal Title

      臨床免疫・アレルギー科

      Volume: 63 Pages: 84-88

  • [Journal Article] アトピー性皮膚炎におけるマスト細胞のStat5活性化経路の関与2015

    • Author(s)
      安藤智暁,川上敏明
    • Journal Title

      臨床免疫・アレルギー科

      Volume: in press Pages: in press

  • [Journal Article] Signal-transducing adaptor protein-2 controls the IgE-mediated, mast cell-mediated anaphylactic responses2014

    • Author(s)
      Sekine, Y., Nishida, K., Yamasaki, S., Muromoto, R., Kon, S., Kashiwakura, J., Saitoh, K., Togi, S., Yoshimura, A., Oritani, K., and Matsuda, T.
    • Journal Title

      Journal of Immunology

      Volume: 192 Pages: 3488-3495

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1300886

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Expression of Mas-related gene X2 on mast cells is upregulated in the skin of patients with severe chronic urticaria2014

    • Author(s)
      Fujisawa, D., Kashiwakura, J., Kita, H., Kikukawa, Y., Fujitani, Y., Sasaki-Sakamoto, Y., Kuroda, K., Nunomura, S., Hayama, K., Terui, T., Ra, C., and Okayama, Y.
    • Journal Title

      Journal of Allergy and Clinical Immunology

      Volume: 134 Pages: 622-633

    • DOI

      10.1016/j.jaci.2014.05.004

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Systemic lupus erythematosus complicated with liver cirrhosis in a patient with Papillon-Lefevre syndrome2014

    • Author(s)
      Yasudo, H., Ando, T., Takeuchi, M., Nakano, H., Itonaga, T., Takehara, H., Isojima, T., Miura, K., Harita, Y., Takita, J., and Oka, A.
    • Journal Title

      Lupus

      Volume: 23 Pages: 1523-1527

    • DOI

      10.1177/0961203314547794

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Histamine-releasing factor and immunoglobulins in asthma and allergy2014

    • Author(s)
      Kawakami, T., Kashiwakura, J., and Kawakami, Y.
    • Journal Title

      Allergy, Asthma & Immunology Research

      Volume: 6 Pages: 6-12

    • DOI

      10.4168/aair.2014.6.1.6

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] アレルギー炎症とIgE Heterogeneityヒスタミン遊離因子によるマスト細胞活性化調節2014

    • Author(s)
      柏倉淳一, 安藤智暁, 川上敏明
    • Journal Title

      化学と生物

      Volume: 52 Pages: 496-498

  • [Presentation] Mast cells and the Stat5 activation pathway are required for allergen-induced and spontaneous skin inflammation2014

    • Author(s)
      Tomoaki Ando, Jun-ichi Kashiwakura, Yuko Kawakami, Toshiaki Kawakami
    • Organizer
      第43回日本免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館、京都市
    • Year and Date
      2014-12-11 – 2014-12-11
  • [Presentation] Critical role for mast-cell Stat5 activity in atopic dermatitis2014

    • Author(s)
      Kawakami, T.
    • Organizer
      Academy of Immunology and Microbiology (AIM) Workshop on Immunology 2014
    • Place of Presentation
      Pohang, Republic of Korea
    • Year and Date
      2014-11-09 – 2014-11-10
    • Invited
  • [Presentation] Atopic dermatitis and hematopoietic malignancy: Lessons from studies on2014

    • Author(s)
      Kawakami, T.
    • Organizer
      The 14th Annual Meeting of The Korean Atopic
    • Place of Presentation
      Seoul, Republic of Korea
    • Year and Date
      2014-11-08 – 2014-11-08
    • Invited
  • [Presentation] Critical role for mast-cell Stat5 activity in atopic dermatitis2014

    • Author(s)
      Kawakami, T.
    • Organizer
      The LJI-USC Immunology Retreat
    • Place of Presentation
      La Jolla, California, USA
    • Year and Date
      2014-04-22 – 2014-04-22
    • Invited
  • [Book] A Mouse Model of Atopic Dermatitis. In Mast Cells: Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology vol. 1220, (eds. Michael R. Hughes and Kelly M. McNagny)2015

    • Author(s)
      Kawakami, Y. and Kawakami, T
    • Total Pages
      540 (497-502)
    • Publisher
      Springer Science+Business Media
  • [Book] Basic Techniques to Study FcεRI Signaling in Mast Cells. In Mast Cells: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology vol. 1220, (eds. Michael R. Hughes and Kelly M. McNagny)2014

    • Author(s)
      Kawakami, Y. and Kawakami, T.
    • Total Pages
      540 (205-218)
    • Publisher
      Springer Science+Business Media

URL: 

Published: 2016-06-01  

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