2016 Fiscal Year Annual Research Report
Strategic research of osteoarthritis for novel therapeutics
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25253087
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
川口 浩 東京大学, 医学部附属病院, 届出診療医 (40282660)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鄭 雄一 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 教授 (30345053)
筑田 博隆 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30345219)
森崎 裕 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30508099)
岡 敬之 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (60401064)
乾 洋 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60583119)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 整形外科学 / 関節病学 / 変形性関節症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
変形性関節症を制御するシグナルとして、主にNotch/Hes1/CaMK2経路と、NF-kappaB/HIF-2alpha経路について詳細に解明した。Notch/Hes1/CaMK2経路については、これまでの研究でJag1-Notch1,2-Rbpjという古典的Notchシグナル経路が変形性関節症を促進的に制御することを証明していたが、本研究課題の中で、Notch1,2の下流が転写因子Hes1であり、Hes1はリン酸化酵素CaMK2とタンパク複合体を形成することによって軟骨分解酵素、炎症関連分子を誘導し、関節軟骨を変性させることを解明した。NF-kappaB/HIF-2alpha経路については、NF-kappaBの主要転写因子Relaに注目し、軟骨細胞でRelaを完全に消失されると軟骨細胞は死んでしまい、関節軟骨は変性してしまうが、軟骨細胞でRelaを半分程度に減少させた場合は反対に変形性関節症の促進は抑制され、転写因子HIF-2alphaや炎症関連分子の誘導も抑えられることを報告した。NF-kappaBシグナルは活性化されるとHIF-2alphaを誘導して軟骨を変性させてしまうが、活性化されない状態でもわずかに核に存在するRelaが抗アポトーシス因子を誘導して細胞を保護していることが証明され、NF-kappaBシグナルの適度な活性制御が関節軟骨の維持に重要であることが分かった。またこれらとは別に、転写因子p63が関節軟骨細胞の細胞死を制御していることも突き止め、報告した。転写因子p63は関節軟骨の中間層から深層に発現しており、軟骨細胞においてアポトーシス促進分子を誘導して細胞のターンオーバーに関わることをマウス、細胞の実験によって証明した。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Regulation of Chondrocyte Survival in Mouse Articular Cartilage by p63.2017
Author(s)
Taniguchi Y, Kawata M, Chang SH, Mori D, Okada K, Kobayashi H, Sugita S, Hosaka Y, Inui H, Taketomi S, Yano F, Ikeda T, Akiyama H, Mills AA, Chung UI, Tanaka S, Kawaguchi H, and Saito T*
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Journal Title
Arthritis Rheumatol.
Volume: 69
Pages: 598-609
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Biphasic regulation of chondrocytes by Rela through induction of anti-apoptotic and catabolic target genes.2016
Author(s)
Kobahashi H, Chang SH, Mori D, Itoh S, Hirata M, Hosaka Y, Taniguchi Y, Okada K, Mori Y, Yano F, Chung UI, Akiyama H, Kawaguchi K, TanakaS , and Saito T
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 7
Pages: 13336
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Comparison of mouse and human ankles and establishment of mouse ankle osteoarthritis models by surgically-induced instability.2016
Author(s)
Chang SH, Yasui T, Taketomi S, Matsumoto T, Kim-Kaneyama J, Omiya T, Hosaka Y, Inui H, Omata Y, Yamagami R, Mori D, Yano F, Chung UI, Tanaka S, Saito T*
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Journal Title
Osteoarthritis Cartilage.
Volume: 24
Pages: 688-97
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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