現代の食習慣の特徴と非アルコール性脂肪性肝障害の発症・進展との関連性に関する研究

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25282029
• Research Institution: Kanazawa Medical University
• Principal Investigator: 竹内 正義 金沢医科大学, 総合医学研究所, 教授 (20154982)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 瀧野 純一 広島国際大学, 薬学部, 助教 (00440529) ; 高田 尊信 金沢医科大学, 総合医学研究所, 助教 (20515308) ; 上田 忠司 金沢医科大学, 総合医学研究所, 助教 (80151794)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 食生活 / NAFLD / NASH / TAGE / 生活習慣病

Outline of Annual Research Achievements

これまでの研究から、生活習慣病の主因と考えられるtoxic AGEs（TAGE）が食後高血糖、果糖および高AGEs飲食品の過剰摂取により体内で生成されることが明らかになりつつあるが、肝臓内でのTAGEの生成・蓄積／分解・除去と非アルコール性脂肪性肝障害（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）の発症・進展に関する研究は全く検討されていない。我々の研究から、果糖の過剰摂取が肝臓内でのTAGEの生成や蓄積につながっていることが推定されている。また、果糖の過剰摂取は、NAFLDの発症・進展のみならず、心血管系の病態にも影響を及ぼすことが知られている。
そこで、平成26年度は、果糖の過剰摂取が肝細胞や心筋細胞に及ぼす影響について検討した。１．ヒト肝癌細胞株Hep3Bを用い、高密度培養下、5日間の果糖暴露後、二次元電気泳動により展開し、TAGE抗体と特異的に交差するスポットをMALDI-TOF-MSで分析した結果、heterogeneous nuclear ribonucleoprotein M (hnRNPM) が同定された。これらの結果は、既に論文に公表した（World J. Gastroenterol. 21: 1784-1793, 2015)。２．ラット初代培養心筋細胞にTAGE前駆体のグリセルアルデヒド（GLA）を添加すると、心筋細胞内TAGE量の増加に伴った心筋細胞の拍動停止ならびに細胞死が観察された。さらに、電顕により心筋細胞内の変化を検討すると、小胞体の変化に引き続きオートファジーの活性低下が観察され、現在、論文を作成中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ほぼ、当初の計画通りに進行している。

Strategy for Future Research Activity

当初の予定通り、平成２７年度は２５＆２６年度の研究成果をふまえ，次の２つのプロジェクトを遂行する。１．果糖ブドウ糖液糖及び食事性AGEsの過剰摂取が動物組織に与える影響（体内におけるAGEsの生成・蓄積／分解・除去・排泄機序）に関する検討、２．果糖ブドウ糖液糖の過剰摂取がNAFLDに与える影響（肝星細胞・クッパー細胞内AGEs生成・蓄積機序の解明）について検討する。

Research Products

• [Journal Article] Elevation of serum levels of advanced glycation end products in patients with non-B or non-C hepatocellular carcinoma. (2015)
  • Author(s): Kan H, Yamagishi S, Ojima A, Fukami K, Ueda S, Takeuchi M, Hyogo H, Aikata H, Chayama K.
  • Journal Title: J. Clin. Lab. Anal. Volume: ２９ Pages: ４８０－４８４
  • DOI: 10.1002/jcla.21797.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum levels of toxic AGEs (TAGE) may be a promising novel biomarker in development and progression of NASH. (2015)
  • Author(s): Takeuchi M, Sakasai-Sakai A, Takata T, Ueda T, Takino J, Tsutsumi M, Hyogo H, Yamagishi S.
  • Journal Title: Med. Hypotheses Volume: ８４ Pages: ４９０－４９３
  • DOI: 10.1016/j.mehy.2015.02.002.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Altered serum glyceraldehyde-derived advanced glycation end product (AGE) and soluble AGE receptor levels indicate carbonyl stress in patients with schizophrenia. (2015)
  • Author(s): Takeda M, Ohnuma T, Takeuchi M, Katsuta N, Maeshima H, Takebayashi Y, Higa M, Nakamura T, Nishimon S, Sannohe T, Hotta Y, Hanzawa R, Higashiyama R, Shibata N, Gohda T, Suzuki Y, Yamagishi S, Tomino Y, Arai H.
  • Journal Title: Neurosci. Lett. Volume: ５９３ Pages: ５１－５５
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.03.002.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Assessment of the contents of various advanced glycation end-products in commonly consumed beverages and foods in Japanese culture. (2015)
  • Author(s): Takeuchi M, Takino J, Furuno S, Shirai H, Kawakami M, Muramatsu M, Kobayashi Y, Yamagishi S.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Pages: e0118652
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0118652.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] In vivo identification of nonalcoholic fatty liver disease-related protein hnRNPM. (2015)
  • Author(s): Takino J, Nagamine K, Takeuchi M, Hori T.
  • Journal Title: World J. Gastroenterol. Volume: 21 Pages: 1784-1793
  • DOI: 10.3748/wjg.v21.i6.1784.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Clinical and biochemical factors associated with area and metabolic activity in the visceral and subcutaneous adipose tissues by FDG-PET/CT. (2015)
  • Author(s): Tahara N, Yamagishi SI, Kodama N, Tahara A, Honda A, Nitta Y, Igata S, Matsui T, Takeuchi M, Kaida H, Kurata S, Abe T, Fukumoto Y
  • Journal Title: J. Clin. Endocrinol. Metab. Volume: 印刷中 Pages: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oral L-carnitine supplementation increases trimethylamine-N-oxide, but reduces markers of vascular injury in hemodialysis patients. (2015)
  • Author(s): Fukami K, Yamagishi S, Sakai K, Kaida Y, Yokoro M, Ueda S, Wada Y, Takeuchi M, Shimizu M, Yamazaki H, Okuda S.
  • Journal Title: J. Cardiovasc. Pharmacol. Volume: 65. Pages: 289-295
  • DOI: 10.1097/FJC.0000000000000197.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ratio of serum levels of AGEs to soluble form of RAGE is a predictor of endothelial function. (2015)
  • Author(s): Kajikawa M, Nakashima A, Fujimura N, Maruhashi T, Iwamoto Y, Iwamoto A, Matsumoto T, Oda N, Hidaka T, Kihara Y, Chayama K, Goto C, Aibara Y, Noma K, Takeuchi M, Matsui T, Yamagishi S, Higashi Y.
  • Journal Title: Diabetes Care Volume: 38 Pages: 119-125
  • DOI: 10.2337/dc14-1435.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of the TAGE-RAGE system in NASH: Novel treatment strategies. (2014)
  • Author(s): Takeuchi M, Takino J, Sakasai-Sakai A, Takata T, Ueda T, Tsutsumi M, Hyogo H, Yamagishi S.
  • Journal Title: World J. Hepatol Volume: 6 Pages: 880-893
  • DOI: 10.4254/wjh.v6.i12.880.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Amelioration of experimental autoimmune uveoretinitis by inhibition of glyceraldehyde-derived advanced glycation end-product formation. (2014)
  • Author(s): Dong Z, Iwata D, Kitaichi N, Takeuchi M, Sato M, Endo N, Iwabuchi K, Ando R, Fukuhara J, Kinoshita S, Lennikov A, Kitamura M, Mizuuchi K, Kanda A, Noda K, Namba K, Yamagishi S, Ohno S, Ishida S.
  • Journal Title: J. Leukoc. Biol Volume: 96 Pages: 1077-1085
  • DOI: 10.1189/jlb.3A0513-288RRR.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Switching to multiple daily injection therapy with glulisine improves glycemic control, vascular damage and treatment satisfaction in basal insulin glargine-injected diabetic patients. (2014)
  • Author(s): Yanagisawa K, Ashihara J, Obata S, Wada N, Takeuchi M, Nishino Y, Maeda S, Ishibashi Y, Yamagishi S.
  • Journal Title: Diabetes Metab. Res. Rev. Volume: 30 Pages: 693-700
  • DOI: 10.1002/dmrr.2537.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] DNA aptamer raised against advanced glycation end products inhibits melanoma growth in nude mice. (2014)
  • Author(s): Ojima A, Matsui T, Maeda S, Takeuchi M, Inoue H, Higashimoto Y, Yamagishi S
  • Journal Title: Lab. Invest. Volume: 94 Pages: 422-429
  • DOI: 10.1038/labinvest.2014.5.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sulforaphane inhibits advanced glycation end product-induced pericyte damage by reducing expression of receptor for advanced glycation end products. (2014)
  • Author(s): Maeda S, Matsui T, Ojima A, Takeuchi M, Yamagishi S.
  • Journal Title: Nutr. Res. Volume: 34 Pages: 807-813
  • DOI: 10.1016/j.nutres.2014.08.010.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Linagliptin blocks renal damage in type 1 diabetic rats by suppressing advanced glycation end products-receptor axis. (2014)
  • Author(s): Nakashima S, Matsui T, Takeuchi M, Yamagishi S.
  • Journal Title: Horm. Metab. Res. Volume: 46 Pages: 717-721
  • DOI: 10.1055/s-0034-1371892.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of statins on the serum soluble form of receptor for advanced glycation end-products and its association with coronary atherosclerosis in patients with angina pectoris. (2014)
  • Author(s): Nozue T, Yamagishi S, Takeuchi M, Hirano T, Yamamoto S, Tohyama S, Fukui K, Umezawa S, Onishi Y, Kunishima T, Hibi K, Terashima M, Michishita I.
  • Journal Title: IJC Metabolic & Endocrine Volume: 4 Pages: 47-52
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 真皮線維芽細胞の機能に及ぼすToxic AGEsの作用 (2015)
  • Author(s): 西川攻征、水谷多恵子、岡野由利、竹内正義、正木仁
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学他（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-28
• [Presentation] 飲食物中AGEs及び糖毒性の真実 (2015)
  • Author(s): 瀧野純一、永井真也、山根惇、古野理美、白井ひかり、河上美穂子、村松充、小林由佳、竹内正義
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学他（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-26
• [Presentation] 糖化のターゲット蛋白質であるhnRNPMの解析 (2015)
  • Author(s): 山根惇、永井真也、瀧野純一、長峰憲太郎、竹内正義、堀隆光
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学他（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-26
• [Presentation] 不妊治療バイオマーカーとしてのToxic AGEs (TAGE) の有用性 (2015)
  • Author(s): 竹内正義、逆井（坂井）亜紀子、神野正雄
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学他（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-26
• [Presentation] 不妊治療バイオマーカーとしてのToxic AGEs (TAGE) の有用性 (2014)
  • Author(s): 竹内正義、逆井（坂井）亜紀子、神野正雄
  • Organizer: 第21回日本未病システム学会学術総会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2014-11-01
• [Presentation] DPP-4阻害剤アナグリプチンの酸化ストレス抑制を介した血管障害抑制機序の解明 (2014)
  • Author(s): 堀英生、永味千枝、菊池千草、竹内正義、松永民秀
  • Organizer: 第88回日本糖尿病学会中部地方会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2014-10-26
• [Presentation] 2型糖尿病モデルラット大腿動脈におけるAGEsによるスーパーオキシド産生増加およびプラバスタチンによる抑制効果機序の解明 (2014)
  • Author(s): 堀英生、永味千枝、菊池千草、竹内正義、松永民秀
  • Organizer: 第24回日本医療薬学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2014-09-27
• [Presentation] 糖化を防いで生活習慣病予防～Toxic AGEs (TAGE) 病因説からみた新たな予防/治療戦略～ (2014)
  • Author(s): 竹内正義
  • Organizer: NPO法人北陸ライフケアクラスター研究会
  • Place of Presentation: 金沢都ホテル（石川県金沢市）
  • Year and Date: 2014-06-20
  • Invited
• [Presentation] 不妊治療バイオマーカーとしてのToxic AGEs (TAGE) (2014)
  • Author(s): 逆井（坂井）亜紀子、神野正雄、竹内正義
  • Organizer: 第14回日本抗加齢医学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2014-06-06
• [Presentation] 非B非C型肝癌におけるAGE測定の意義 (2014)
  • Author(s): 菅宏美、兵庫秀幸、藤野初江、福原崇之、本田洋二、苗代典昭、宮本大輔、河岡友和、拓植雅貴、平松憲、今村道雄、川上由育、相方浩、茶山一彰、山岸昌一、竹内正義
  • Organizer: 第50回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2014-05-30
• [Presentation] 終末糖化産物特異的DNAアプタマーは、ヌードマウスにおけるメラノーマ増殖を抑制する (2014)
  • Author(s): 松井孝憲、尾崎亜弥子、前田沙耶香、竹内正義、東元佑一郎、山岸昌一
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2014-05-23
• [Presentation] 糖化を防いで生活習慣病予防～Toxic AGEs (TAGE) 病因説からみた新たな予防/治療戦略～ (2014)
  • Author(s): 竹内正義
  • Organizer: 第63回日本医学検査学会
  • Place of Presentation: 朱鷺メッセ新潟コンベンションセンター（新潟県新潟市）
  • Year and Date: 2014-05-18
  • Invited
• [Presentation] DNA-aptamer raised against RAGE blocks the progression of experimental diabetic neuropathy. (2014)
  • Author(s): Kensei Taguchi, Kei Fukami, Sho-ichi Yamagishi, Yuichiro Higashimoto, Miyuki Yokoro, Nana Obara, Ryotaro Ando, Yosuke Nakayama, Takanori Matsui, Masayoshi Takeuchi, Seiji Ueda, Seiya Okuda.
  • Organizer: The 14th Asian Pacific Congress of Nephrology (APCN 2014) 2014
  • Place of Presentation: Shinagawa Prince Hotel（東京都港区）
  • Year and Date: 2014-05-15
• [Presentation] 糖化を防いで生活習慣病予防～Toxic AGEs (TAGE) 病因説からみた新たな予防/治療戦略～ (2014)
  • Author(s): 竹内正義
  • Organizer: Grand Design by Japan, 2014
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学日吉キャンパス（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-04-13
  • Invited
• [Book] アンチエイジングのための100の質問 (2014)
  • Author(s): 竹内正義
  • Total Pages: 2
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] アンチエイジングのための100の質問 (2014)
  • Author(s): 逆井（坂井）亜紀子、竹内正義
  • Total Pages: 2
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] アンチエイジングのための100の質問 (2014)
  • Author(s): 高田尊信、竹内正義
  • Total Pages: 2
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Remarks] 糖化制御研究分野
  • URL: http://mri-ages.kanazawa-med.labos.ac/one/
• [Remarks] 一般向け動画サイト：「蛋白質糖化研究による加齢、生活習慣病と食生活」（2014/04/13）
  • URL: https://www.youtube.com/watch?v=elvc7eo3KJQ