2013 Fiscal Year Annual Research Report
白金錯体の非共有性相互作用に基づく抗がん活性解明と創薬化
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25288027
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
小谷 明 金沢大学, 薬学系, 教授 (60143913)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 薬学 / 生理活性 / 生物無機化学 |
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| Research Abstract |
リード化合物の生理活性・動態の特性を明らかにするとともに，リード化合物から発展させた新規化合物の合成・化学的特性を追求した。
【リード化合物のin vivo生理活性・動態の特性】骨がんラットに対してカチオンPt(MP)(AtC3)錯体，アニオン3Pt錯体ともにシスプラチンよりも腫瘍体積を抑えた。3Ptはシスプラチン同様の用量依存を示した。疼痛はアニオンが抑え，カチオンはシスプラチン同等であった。骨へのPtの蓄積はアパタイトとの吸着と同様，アニオン＞カチオンであり，疼痛抑制を反映すると考えられ，当初想定していたアニオン系Pt化合物の抗がん機構を支持するものである。組織のPtは48hr後も見られるなど動態は緩やかであった。
【新規化合物の合成・化学的特性】 カチオン錯体特徴である非共有性結合の芳香環スタッキングを固定化する目的でシクロヘキサンジアミンを導入したPt錯体を合成した。AtC3系とは異なるH-NMR高磁場シフトから非共有性結合のチューニングを確認した。生理活性と相関があることが多い脂溶性を示すオクタノール水分配比はシクロヘキサン付加により水溶性へシフトし，Pt周りの水和構造が錯体の脂溶性に大きな影響を持つことが示唆された。アニオン系はIP6へのPt付加反応条件を強くすれば新規多核白金錯体ができることを確認した。核酸への白金配位のモデル反応であるGMPとの反応速度は錯体依存的に異なり，生理活性との対応に興味が持たれた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
この研究をやりたい学生さんが多く研究室に来てくれたおかげで，H26に予定していた動物を使ったアッセイや動態の実験を開始させることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は新規化合物の生理活性をin vitro, in vivoで調べ，非共有性結合の様式・強さ，あるいは関連したパラメーターとの相関性を見る点が大きなポイントとなる。行う実験は下記の通り：
１． 白金錯体（金属：白金，錯体：カチオン，アニオン，塩）の合成
２． 非共有結合相互作用の構造的解明と化学的性質(半減期，DNAとの反応性（中性ｐＨ，低ｐＨ），pKa，アパタイトとの吸着平衡定数，水油分配比 log Po/w 等)との関連性の解明
３． in vitro およびin vivo 抗がんアッセイによる生理活性の解明と抗がん機構の解明
４．白金錯体のRIラベル化，白金の定量による動態，副作用の解明
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