グリオーマ好発性トランスジェニックラットの解析

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25290017
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 横尾 英明 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40282389)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村上 孝 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (00326852) ; 佐々木 惇 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (80225862) ; 伊古田 勇人 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90420116) ; 信澤 純人 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80635318)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 脳腫瘍 / グリオーマ / 疾患モデル動物

Outline of Annual Research Achievements

S100β-v-erbB Tgラットの系統を維持しつつ、発生した脳腫瘍の検体ならびに遺伝子サンプルの蓄積を通して研究基盤の整備充実を進めた。現在までに30世代まで兄妹交配による継代をおこなっているが、表現型に特に大きな変化は認められず、優れた系統の脳腫瘍モデル動物であることが示されている。化学発癌されたげっ歯類の脳腫瘍（悪性膠腫）はBRAFの特定部位に変異が高頻度に見られるという先行研究を踏まえ、我々のTgラットにおいてBRAF変異の有無を解析したところ、1例も変異は検出されなかった。先行研究ではBRAF変異のある脳腫瘍はヒトでも実験動物でも局所浸潤性格が弱いことが指摘されており、我々のTgラットも組織学的な悪性度の高さに比して浸潤性格が弱いという特徴がみられるが、このような組織学的な類似があっても相互に異なる変異経路の活性化によることが示唆された。ラット脳腫瘍の解析の手掛かりを得るためにヒト脳腫瘍についても病理学的ならびに分子遺伝学的解析をおこなった。脊髄発生の高異型度グリオーマの遺伝子解析、鞍上部に発生した異型奇形腫様ラブドイド腫瘍の遺伝子解析、上衣腫から発生した異型奇形腫様ラブドイド腫瘍の遺伝子解析、視床下部過誤腫、破骨細胞様巨細胞を伴う類上皮膠芽腫の遺伝子解析、CD34高発現を示す小児低異型度グリオーマ、BRAF変異のない先行病変から発生したBRAF変異陽性類上皮膠芽腫の遺伝子解析、成熟奇形腫の神経成分における免疫表現型の未熟性の解析、乳頭状グリア神経細胞性腫瘍とロゼット形成グリア神経細胞性腫瘍の遺伝子解析をおこない、意義ある結果を得た。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

BRAFシグナル伝達経路に作用する分子標的薬が治療選択肢となる現在、個別の脳腫瘍におけるBRAF経路の活性化の判定は重要であり、多種多様な脳腫瘍においてその全貌を明らかにすることは意義がある。ヒトのある種の脳腫瘍においてBRAF変異が見出され、特徴ある臨床像ならびに病理像を明らかにした。げっ歯類の実験的脳腫瘍と我々のTgラットに発生する脳腫瘍には組織学的類似性がみられるが、前者はBRAF変異陽性で後者は陰性と差異がみられた。ヒトおよび実験動物の両面においてさらに詳細な層別化研究の必要性が示唆された。

Strategy for Future Research Activity

脳腫瘍（悪性膠腫）の治療実験のモデル動物として引き続き検討を進める。化学発癌したげっ歯類の脳腫瘍モデルを研究するグループと交流を進めたい。同時にヒト脳腫瘍の解析を通してTgラット脳腫瘍モデルの解析の手掛かりを得るように努めたい。

Causes of Carryover

脳腫瘍の自然発症モデルを使用する研究のため、タイミングよく発症個体を準備することが必ずしも容易ではないため、予定した実験の一部を次年度に持ち越した。

Expenditure Plan for Carryover Budget

前年度より持ち越した実験を継続しておこなう予定であり、そこに使用される。

Research Products

• [Journal Article] Atypical teratoid/rhabdoid tumor in the sella turcica of an elderly female with a distinct vascular pattern and genetic alterations. (2016)
  • Author(s): Nobusawa S, Nakata S, Hirato J, Kawashima T, Sato K, Fujimaki H, Okura N, Ikota H, Yokoo H.
  • Journal Title: Virchows Arch Volume: 469 Pages: 711-715
  • DOI: 10.1007/s00428-016-2017-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic mutations in high grade gliomas of the adult spinal cord. (2016)
  • Author(s): Nagaishi M, Nobusawa S, Yokoo H, Sugiura Y, Tsuda Y, Tanaka Y, Suzuki K, Hyodo A.
  • Journal Title: Brain Tumor Pathol Volume: 33 Pages: 267-269
  • DOI: 10.1007/s10014-016-0263-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Atypical teratoid/rhabdoid tumor (AT/RT) arising from ependymoma: a type of AT/RT secondarily developing from other primary central nervous system tumors. (2016)
  • Author(s): Nobusawa S, Hirato J, Sugai T, Okura N, Yamazaki T, Yamada S, Ikota H, Nakazato Y, Yokoo H.
  • Journal Title: J Neuropathol Exp Neurol Volume: 75 Pages: 167-174
  • DOI: 10.1093/jnen/nlv017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case of osteoclast-like giant cell-rich epithelioid glioblastoma with BRAF V600E mutation. (2016)
  • Author(s): Funata N, Nobusawa S, Yamada R, Shinoura N.
  • Journal Title: Brain Tumor Pathol. Volume: 33 Pages: 57-62
  • DOI: 10.1007/s10014-015-0239-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A distinctive pediatric case of low grade-glioma with extensive expression of CD34. (2016)
  • Author(s): Nagaishi M, Yokoo H, Nobusawa N, Fujii Y, Sugiura Y, Suzuki R, Tanaka Y, Suzuki K, Hyodo A.
  • Journal Title: Brain Tumor Pathol Volume: 33 Pages: 71-74
  • DOI: 10.1007/s10014-015-0236-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case of an epithelioid glioblastoma with the BRAF V600E mutation colocalized with BRAF intact low-grade diffuse astrocytoma. (2016)
  • Author(s): Kuroda JI, Nobusawa S, Nakamura H, Yokoo H, Ueda R, Makino K, Yano S, Kuratsu J.
  • Journal Title: Neuropathology Volume: 36 Pages: 181-186
  • DOI: 10.1111/neup.12258
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immunophenotypic features of immaturity of neural elements in ovarian teratoma. (2016)
  • Author(s): Takayama Y, Matsumura N, Nobusawa S, Ikota H, Minegishi T, Yokoo H.
  • Journal Title: Virchows Arch Volume: 468 Pages: 337-343
  • DOI: 10.1007/s00428-015-1891-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SLC44A1-PRKCA fusion in papillary and rosette-forming glioneuronal tumors. (2016)
  • Author(s): Nagaishi M, Nobusawa S, Matsumura N, Kono F, Ishiuchi S, Abe T, Ebato M, Wang Y, Hyodo A, Yokoo H, Nakazato Y.
  • Journal Title: J Clin Neurosci. Volume: 23 Pages: 73-75
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2015.04.021
  • Peer Reviewed