2014 Fiscal Year Annual Research Report
細胞コンテクスト依存的細胞接着分子機能の解析に基づく、固形がんの個性診断法の開発
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25290051
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
村上 善則 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30182108)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松原 大祐 東京大学, 医科学研究所, 講師 (80415554)
後藤 明輝 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90317090)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 細胞接着分子 / 非小細胞肺癌 / 小細胞肺癌 / 分子標的薬 / 薬剤耐性 / CADM1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌の新規診断、治療の分子標的の同定と機能修飾を目指して、多くの癌で発現量の増減を示す細胞膜接着分子群に注目し、（１）非小細胞肺癌などの固形癌において癌抑制遺伝子として機能する免疫グロブリン・スーパーファミリー細胞接着分子であるCADM1や類似の分子群と、増殖因子受容体とのクロストークによる治療効果予測法の開発、並びに（２）小細胞肺癌で特異的に発現するCADM1を標的とした新規診断法、治療法の開発、を目的として基礎研究を行った。項目１については、CADM1が増殖因子受容体MET、SRCと細胞膜ラフト上で複合体を形成し、そのシグナルを抑制することに加え、今年度はEGFRの細胞膜上での安定化を制御することを見出した。次に、まずゲフィティニブ耐性肺腺癌でのCADM1の発現の有無を検索し、MET遺伝子の増幅により耐性を獲得した例ではCADM1の発現欠如が認められ、一方、CADM1の発現を回復させると、耐性が部分的に修飾された。そこで、CADM1遺伝子をアデノウイルスベクターに組み込んで発現系を構築し、非小細胞肺癌細胞に導入し、導入細胞の in vitro での細胞増殖、またヌードマウス皮下での腫瘍形成を抑制する可能性を、ゲフィティニブ投与、非投与例で比較する研究を進めた。また、SRCに関しては、SRCの活性化した大腸癌細胞にCADM1を導入すると、ヌードマウス皮下での増殖が抑制されることを見出した。項目２については、前年度までに報告した小細胞肺癌に特異的に発現するCADM1スプライシング・バリアント v8/9 を標的としたモノクローナル抗体作成を試み、有望な抗体を複数得た。これらの知見は、細胞接着分子が単独、あるいは細胞増殖因子受容体との相互作用を介して細胞増殖を修飾し、癌の新規分子標的や、既存の分子標的薬の効果の修飾薬として確立される可能性を示すものである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
項目１．細胞接着分子と増殖因子受容体とのクロストークの実態解明に関しては、当初予定していたCADM1とMET, ERBB3との相互作用に加えて、新たにSRCとの相互作用を見出したことは期待以上の成果であり、対象が非小細胞肺癌のみならず大腸癌に広がったことも期待以上の成果で、特許取得へ向け準備中である。また、項目２．については、小細胞肺癌の診断薬、治療薬の両面でCADM1の標的分子とする詳細な解析を進めた。特に本年度は、細胞工学的手法を駆使して、小細胞肺癌で特異的に発現するスプライシング・バリアント(v8/9)特異的なモノクローナル抗体のマウスでの作成に成功し、この過程で上皮型、神経型バリアントに対する抗体も多数作成できた。これまでCADM1は哺乳類間の保存性の高さも一因となり、数年以上、有用なモノクローナル抗体がトリ以外では得られなかったことから、本年度の成果が期待以上である。また、アデノウイルスベクターによる遺伝子導入にも成功したことから、今後はウイルス療法を視野に入れて研究うを推進する予定である。以上により本年度は期待以上の成果が得られたと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
IgCAMなどの細胞接着分子と増殖因子受容体とのクロストークに基づく増殖シグナルの修飾は、新規の概念であり、これを癌の分子標的薬の創出や修飾に用いることは独創的に富むものと考えられる。実際、CADM1とSRCは細胞膜上のラフトで共局在し、複合体を形成することを確認している。癌の分子標的治療に関しては、変異EGFRを発現する肺腺癌に対するゲフィチニブ治療のような著効を示す癌と薬剤の組み合わせはある程度限られており、分子標的薬耐性癌の克服や、頭頸部扁平上皮癌のように分子標的薬単独では効果が示せない癌に対する集学的治療の確立が引き続き重要であると考えられる。今後、細胞接着分子を癌の特異的診断や、分子標的薬耐性克服に用いる研究を発展させる予定である。特にヌードマウスの腫瘍形成能を抑制する結果を得て、ウイルス治療や抗体治療に応用していく予定である。一方、小細胞肺癌の診断、治療標的としてのCADM1の研究については、初年度、下流分子経路を明らかにしたことに加えて、本年度は有望なモノクローナル抗体を作成し、十分進展したことから、さらなる条件検討を進める予定である。低分子化合物については、PI3K阻害剤が最近細分化し、PI3Kのアルファー、ベータ、ガンマー、デルター各触媒ユニットに特異的な薬剤が開発されたことから、小細胞肺癌を対象としてさらなる解析を進める予定である。
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[Journal Article] High incidence of null-type mutations of the TP53 gene in Japanese patients with head and neck squamous cell carcinoma.2014
Author(s)
Ebihara Y, Iwai M, Akashi K, Ito T, Omura G, Saito Y, Yoshida M, Ando M, Asakage T, Yamasoba T, Murakami Y.
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Journal Title
Journal of Cancer Therapy
Volume: 5
Pages: 664-671
DOI
Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Expression of PRMT5 in lung adenocarcinoma and its significance in epithelial-mesenchymal transition.2014
Author(s)
Ibrahim R, Matsubara D, Osman W, Morikawa T, Goto A, Morita S, Ishikawa S, Aburatani H, Takai D, Nakajima J, Fukayama M, Niki T, Murakami Y.
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Journal Title
Human Pathology
Volume: 45
Pages: 1397-1405
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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