2015 Fiscal Year Annual Research Report
細胞コンテクスト依存的細胞接着分子機能の解析に基づく、固形がんの個性診断法の開発
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25290051
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
村上 善則 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30182108)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松原 大祐 自治医科大学, 医学部, 准教授 (80415554)
後藤 明輝 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90317090)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 細胞接着 / がん抑制遺伝子 / 分子標的薬 / 耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞接着分子CADM1は、多くのがんで進展に伴い不活化し、がん抑制遺伝子として働く。その分子機構を解明する目的で、申請者らはCADM1と増殖因子HGFの受容体である MET との、細胞膜上でのクロストークを見出した。即ち、CADM1 はMET と複合体を形成し、HGF による MET のリン酸化を抑制する。一方、ヒト肺腺がんでは、CADM1 の発現欠如例に MET リン酸化が多く認められ、また CADM1 遺伝子欠損マウスに生じた肺腺がんではMET の活性化例が多い。
ところで、EFGR 変異をもつ肺腺がんは EGFR-チロシンキナーゼ阻害剤 (EGFR-TKI) が著効を示すが、１－数年以内に EGFR の第２の変異や MET の遺伝子増幅など新たな遺伝子異常が生じて治療抵抗性となることが知られている。その分子機構として、EGFR の２次性突然変異と、MET の遺伝子増幅が知られている。本研究では、CADM1 などの細胞膜タンパク質の導入による、EGFR-TKI 耐性克服の可能性を検討した。
申請者らは、EGFR-TKI 耐性肺腺がん細胞に、細胞接着分子群をプラスミドにより安定発現、または誘導性発現させ、膜分子の１つが、肺腺がん細胞のEGFR-TKIによる感受性を、in vitroで回復し、マウス皮下の移植腫瘍形成を抑制することを見出した。今後、この候補細胞膜タンパク質を発現するアデノウイルスベクターを作成して、EGFR-TKI 耐性細胞導入し、in vitro, in vivo で、耐性克服が可能かどうかを検討したい。
EGFR-TKI 感受性肺腺がんの治療抵抗性獲得はほぼ必至で予後不良に直結し、MET 遺伝子増幅による耐性獲得は、その 20% 程度に生じる主要な分子機構であることから、その耐性克服は臨床的に最重要課題であり、細胞膜タンパク質はその新規分子標的である。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Remarks |
特になし
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[Journal Article] NECAB3 promotes activation of hypoxia-inducible factor-1 during normoxia and enhances tumourigenicity of cancer cells.2016
Author(s)
Nakaoka H, Hara T, Yoshino S, Kanamori A, Matsui Y, Shimamura T, Sato H, Murakami Y, Seiki M, Sakamoto T.
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Journal Title
Scientific Reports,
Volume: 6
Pages: 22784
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] CCRTAM determines the CD4+ cytotoxic T lymphocyte lineage.2016
Author(s)
Takeuchi A, Badr MESG, Miyauchi K, Ishihara C, Onishi R, Guo Z, Sasaki Y, Ike H, Takumi A, Tsuji NM, Murakami Y, Katakai T, Kubo M, Saito T.
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Journal Title
J Exp Med,
Volume: 213
Pages: 123-138
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Analysis of the role of CADM1 in suppression of lung cancer using Cadm1-deficient mice.2015
Author(s)
Ito T, Nagata M, Kawai T, Maruyama T, Sakurai-Yageta M, Ito A, Goto A, Matsubara D, Murakami Y.
Organizer
AACR Annual Meeting
Place of Presentation
Philadelphia, PA, USA
Year and Date
2015-04-16 – 2015-04-20
Int'l Joint Research
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