2016 Fiscal Year Annual Research Report
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25293027
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
石川 稔 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 准教授 (70526839)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 翻訳後修飾 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
標的タンパク質の翻訳後修飾を人工的に制御する様々な化合物の創出を目指している。
［柱１：ユビキチン化を人工的に制御する化合物の創製］については、１）ハロタグとユビキチンリガーゼcIAP1の両方に結合する化合物を、昨年度から引き続き合成している。これらによりハロタグ融合タンパク質を汎用的に減少するシステムを構築した。本研究成果について、論文発表した。２）神経変性疾患タンパク質リガンドと、ユビキチンリガーゼの両方に結合する化合物を昨年度までに合成した。今年度は本化合物を用いて、複数種の神経変性疾患タンパク質を減少することを確認した。また、この神経変性疾患原因タンパク質減少のメカニズムを解析した。これらの結果について、学会発表した。
［柱２：SUMO化を介するtransrepression選択的化合物の創製］については、核内受容体PPARのSUMO化亢進を介する作用を指標に、既知リガンドをリード化合物として構造活性相関を取得した。その結果、古典的なPPARアゴニスト作用が弱い、transrepression選択的な化合物を見出した。本研究成果について、学会発表した。
［柱３：リン酸化を誘導する化合物の創製］については、昨年度合成した化合物が、実際に複数の標的タンパク質のリン酸化を誘導することを見出し、学会発表した。
本研究に付随して、特徴的な核内受容体リガンドを幾つか見出した。これらをリード化合物として構造最適化を実施した。これらの研究についても、学会・論文発表に至った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画のうち、［柱１］ユビキチン化については概ね順調に研究が進み、これまでに複数の論文を発表することができた。現在別の論文も投稿中である。［柱２］SUMO化についても、昨年度までに論文を発表し、別核内受容体へ研究を展開している。これについても論文を投稿中である。［柱３］リン酸化についても学会発表することができ、現在論文を執筆中である。以上、順調に計画が推移している事項が多いものの、別の翻訳後修飾を人工的に促進する取り組みについては、別グループから同様のコンセプトの論文が発表された。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究計画に従い、［柱１］神経変性疾患原因タンパク質のユビキチン化誘導について、細胞内に存在する、種々の神経変性疾患原因タンパク質に対する一般性を確認する。また、疾患原因タンパク質減少による治療効果を確認したい。［柱２］SUMO化を介するtransrepressionを示す化合物については、その作用選択的化合物の創製を引き続き検討する。また、構造生物学的な手法により、選択性発現のメカニズムを探索する。［柱３］リン酸化を誘導する化合物については、生物学データの取得を継続する。
以上の研究について、それぞれ論文発表を目指す。
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[Journal Article] Targeted degradation of proteins localized in subcellular compartments by hybrid small molecules2017
Author(s)
Keiichiro Okuhira, Takuji Shoda, Risa Omura, Nobumichi Ohoka, Takayuki Hattori, Norihito Shibata, Yosuke Demizu, Ryo Sugihara, Asato Ichino, Haruka Kawahara, Yukihiro Itoh, Minoru Ishikawa, Yuichi Hashimoto, Masaaki Kurihara, Susumu Itoh, Hiroyuki Saito, Mikihiko Naito
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Journal Title
Molecular Pharmacology
Volume: 91
Pages: 159-166
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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