2017 Fiscal Year Annual Research Report
Reverse proteomics of post-translational modifications utilizing small molecules
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25293027
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
石川 稔 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 准教授 (70526839)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 翻訳後修飾 / タンパク質ノックダウン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
標的タンパク質の翻訳後修飾を人工的に制御する様々な化合物の創出を目指した。
[柱1:ユビキチン化を人工的に制御する化合物の創製］については、神経変性疾患原因タンパク質とユビキチンリガーぜの両方に結合する化合物を複数創出し、学会発表、論文発表に至った。学会発表に関して、共同研究者である博士課程大学院生が、日本ケミカルバイオロジー学会第１２回年会にてRoyal Society of Chemistry Organic & Biomolecular Chemistryポスター賞を受賞した。また、他研究課題も含めた内容を学会発表したところ、平成29年度日本薬学会医薬化学部会メディシナルケミストリーシンポジウム優秀賞を受賞した。
タンパク質の品質管理機構の人工誘導を指向して、疎水性タグとアルツハイマー病診断薬を連結した化合物を設計、合成した。本化合物が生細胞評価系において、幾つかの神経変性疾患原因タンパク質を減少させることを見出した。
共同研究において脱ユビキチン化酵素の構造生物学的解析成果を論文発表した。
［柱２：SUMO化を介するtransrepression選択的化合物の創製］については、核内受容体PPARのSUMO化亢進を介するサイトカイン産生抑制作用を指標に、既知リガンドをリード化合物として構造活性相関を取得した。その結果、古典的なPPARアゴニスト作用が弱く、transrepression選択的な化合物を論文発表するに至った。また、PPAR transrepressin評価系を見直し、既知PPARリガンドを新たに評価した結果、構造が異なる複数の化合物にtransrepression作用があることも見出した。
本研究に付随して、特徴的な核内受容体リガンドを数種見出だしたため、この構造展開も実施した。本成果についても、学会発表、論文発表に至った。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Structural basis for specific cleavage of Lys6-linked polyubiquitin chains by USP302017
Author(s)
Yusuke Sato, Kei Okatsu, Yasushi Saeki, Koji Yamano, Noriyuki Matsuda, Ai Kaiho, Atsushi Yamagata, Sakurako Goto-Ito, Minoru Ishikawa, Yuichi Hashimoto, Keiji Tanaka, Shuya Fukai
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Journal Title
Nature Structural & Molecular Biology
Volume: 24
Pages: 911-919
DOI
Peer Reviewed
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