血管系におけるスフィンゴシン-１-リン酸シグナルの生理的・病的役割の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293050
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 福原 茂朋 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (70332880)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: スフィンゴシン－1－リン酸 / 内皮細胞 / ホメオスタシス / 動脈硬化 / Spns2 / 血管バリア

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、脂質メディエーターであるスフィンゴシン－1－リン酸（S1P）が血管ホメオスタシス、さらには動脈硬化症、血栓症などの血管病の発症・進展を制御する機構について、S1PトランスポーターであるSpns2に着目し解明することである。
我々はこれまでに、Spns2は主に内皮細胞に発現し、S1Pトランスポーターとして機能していること、さらに内皮細胞からSpns2を介して産生されたS1Pが一次リンパ組織から血管内へのリンパ球の移出に必須であることを報告した（J. Clin. Invest. 2012）。また、ゼブラフィッシュをモデル脊椎動物として用い、発生期におけるSpns2-S1Pシステムの役割を解析し、Spns2-S1Pシステムが心臓の正常な発生に寄与していることを報告した（Dev. Cell 2014）。さらに、内皮細胞からSpns2を介して産生されたS1Pがオートクリンあるいはパラクリン因子として作用し、主にリンパ管構造の維持に寄与していること、また、そのメカニズムとしてS1Pは、Rap1低分子量Gタンパク質を介して内皮特異的な細胞間接着分子Vascular endothelial（VE）カドヘリンの機能を強め、血管構造を安定化することを示した。今回、我々はRap1がVEカドヘリン接着を増強する機構について解析を行い、Rap1はRhoファミリーに属する低分子量Gタンパク質Cdc42を活性化し、逆にRhoの活性を抑えることで内皮細胞のアクチン細胞骨格の再編を引き起こし、細胞間接着部位に沿ったアクチン繊維を形成すること、また、VEカドヘリンがこのアクチン繊維にアンカーすることで、内皮細胞間接着を強めていることを明らかにした。以上の結果から、Spns2を介して内皮細胞から産生されたS1Pが、血管及びリンパ管構造の安定化・維持を制御する機構の一部を明らかにした。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Clarification of mural cell coverage of vascular endothelial cells by live imaging of zebrafish. (2016)
  • Author(s): Ando K., Fukuhara S. (Co-corresponding author), Izumi N., Nakajima H., Fukui H., Kelsh R.N., Mochizuki N.
  • Journal Title: Development Volume: 143 Pages: 1328-1339
  • DOI: doi: 10.1242/dev.132654.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Protein kinase A (PKA) Type I interacts with P-Rex1, a Rac guanine nucleotide exchange factor: Effect on PKA localization and P-Rex1 signaling. (2016)
  • Author(s): Chávez-Vargas L., Adame-García S.R., Cervantes-Villagrana R.D., Castillo-Kauil A., Bruystens J.G.H., Fukuhara S., Taylor S.S., Mochizuki N., Reyes-Cruz G., Vázquez-Prado J.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 291 Pages: 6182-6199
  • DOI: doi: 10.1074/jbc.M115.712216
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Endothelial Ca2+ oscillations reflect VEGFR signaling-regulated angiogenic capacity in vivo. (2015)
  • Author(s): Yokota Y., Nakajima H., Wakayama Y. Muto A., Kawakami K. Fukuhara S., Mochizuki N.
  • Journal Title: eLife Volume: 4 Pages: e08817
  • DOI: doi: 10.7554/eLife.08817.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PRMT8 as a phospholipase maintains dendrite formation of Purkinje cells. (2015)
  • Author(s): Kim J.-D., Park K.-E., Ishida J., Kako K., Hamada J., Kani S., Takeuchi M., Namiki K., Fukui H., Fukuhara S., Hibi M., Kobayashi M., Kanaho Y., Kasuya Y., Mochizuki N., Fukamizu A.
  • Journal Title: Science Advances Volume: 1 Pages: e1500615
  • DOI: doi: 10.1126/sciadv.1500615.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autonomy and non-autonomy of angiogenic cell movements revealed by experiment-driven mathematical modeling. (2015)
  • Author(s): Sugihara K., Nishiyama K., Fukuhara S., Uemura A., Arima S., Kobayashi R., Kohn-Luque A., Mochizuki N., Suda T., Ogawa H., Kurihara H.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 13 Pages: 1814-1827
  • DOI: doi: 10.1016/j.celrep.2015.10.051.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Arf6 regulates tumor angiogenesis and growth through HGF-induced endothelial b1 integrin recycling. (2015)
  • Author(s): Hongu T., Funakoshi Y., Fukuhara S., Suzuki T., Sakimoto S., Takakura N., Ema M., Takahashi S., Itoh S., Kato M., Hasegawa H., Mochizuki N., Kanaho Y.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 6 Pages: 6925
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms8925.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tip cell specific requirement for an atypical Gpr124 and Reck-dependent Wnt/β-catenin pathway during brain angiogenesis. (2015)
  • Author(s): Vanhollebeke B., Stone O., Bostaille N., Cho C., Zhou Y., Maquet E., Gauquier A., Cabochette P., Fukuhara S., Mochizuki N., Nathans J., Stainier D.Y.R.
  • Journal Title: eLife Volume: 4 Pages: e06489
  • DOI: doi: 10.7554/eLife.06489.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RhoA and ROCK mediate histamine-induced vascular leakage and anaphylactic shock. (2015)
  • Author(s): Mikelis C.M., Simaan M., Ando K., Fukuhara S., Sakurai A., Amornphimoltham P., Masedunskas A., Weigert R., Chavakis T., Adams R., Offermanns S., Mochizuki N., Zheng Y., Gutkind J.S.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 6 Pages: 6725
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms7725.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cdc42 mediates Bmp-induced sprouting angiogenesis through Fmnl3-driven assembly of endothelial filopodia in zebrafish. (2015)
  • Author(s): Wakayama Y., Fukuhara S. (Corresponding author), Ando K., Matsuda M., Mochizuki N.
  • Journal Title: Dev. Cell Volume: 32 Pages: 109-122
  • DOI: doi: 10.1016/j.devcel.2014.11.024.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] b-Catenin-dependent transcription is central to Bmp-mediated formation of venous vessels. (2015)
  • Author(s): Kashiwada T., Fukuhara S. (Co-corresponding author), Terai K., Tanaka T., Wakayama Y., Ando K., Nakajima H., Fukui H., Yuge S., Saito Y., Gemma A., Mochizuki N.
  • Journal Title: Development Volume: 142 Pages: 497-509
  • DOI: doi: 10.1242/dev.115576.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Looking back and moving forward: Recent advances in understanding of cardiovascular development by imaging of zebrafish. (2015)
  • Author(s): Fukuhara S., Fukui H., Wakayama Y., Ando K., Nakajima H., Mochizuki N.
  • Journal Title: Dev. Growth Differ. Volume: 57 Pages: 333-340
  • DOI: doi: 10.1111/dgd.12210.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 血管新生におけるメカノトランスダクション機構の役割 (2016)
  • Author(s): 福原茂朋、望月直樹
  • Organizer: 第55回日本生体医工学会大会
  • Place of Presentation: 富山
  • Year and Date: 2016-04-26 – 2016-04-28
  • Invited
• [Presentation] Unveiling the cellular and molecular mechanism underlying vascular development by fluorescence-based bio-imaging in zebrafish (2015)
  • Author(s): Shigetomo Fukuhara.
  • Organizer: 10th World Congress for Microcirculation.
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-09-25 – 2015-09-27
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Dynamic regulation of endothelial barrier function (2015)
  • Author(s): 福原茂朋、望月直樹
  • Organizer: 第21回日本遺伝子治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-07-24 – 2015-07-26
  • Invited
• [Presentation] In vivo細胞生物学研究による血管構築メカニズムの解析 (2015)
  • Author(s): 福原茂朋、望月直樹
  • Organizer: 第67回細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-06-30 – 2015-07-02
  • Invited
• [Book] 『生体の科学』特集「細胞シグナル操作法」 (2015)
  • Author(s): 福原茂朋.
  • Total Pages: 2
  • Publisher: 金沢一郎記念医学医療振興財団
• [Book] 血管系におけるアンジオポエチン-Tie受容体システムの役割、Thrombosis Medicine (2015)
  • Author(s): 福原茂朋.
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 先端医学社
• [Book] ゼブラフィッシュを用いたin vivo細胞生物学研究～血管研究を例に～, 生体の科学 (2015)
  • Author(s): 福原茂朋, 若山勇紀, 柏田健, 安藤康史, 望月直樹.
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 金沢一郎記念医学医療振興財団