2015 Fiscal Year Annual Research Report
脳内D-セリン動態の解明と興奮神経毒性新規治療薬の開発
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25293059
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
森 寿 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (00239617)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
豊岡 尚樹 富山大学, 大学院理工学研究部(工学), 教授 (10217565)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | セリンラセマーゼ / D-セリン / 神経変性疾患 / 創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、以下の研究成果を得た。
１）D-セリン合成酵素のセリンラセマーゼ（SR) が、細胞質と核の間を移動し、神経細胞死が誘導される際には核に局在しGAPDHやSiahと複合体を形成して不活性化され、過剰興奮に伴う神経細胞死の拡大を抑制する新たな機構を明らかにした。２）D-アスパラギン酸合成酵素と報告されたGot1l1の遺伝子の機能解析を進めた。その結果、 in vitro ではGot1l1は、D-アスパラギン酸合成能を示さず、また、Got1l1の遺伝子ノックアウト (KO) マウス系統を作製し解析した結果、Got1l1の分布は精巣に選択的であり、また、各種臓器でのD-アスパラギン酸濃度を測定した結果、Got1l1は、マウスのD-アスパラギン酸合成には関わらないとの結論を得た。３）SRを培養細胞に過剰発現させるとアミノ酸代謝制御を介してATP合成を高め、細胞死抑制に関わることを明らかにした。さらに、SRにはD-アスパラギン酸合成能があることを、in vitro及び培養細胞で明らかにした。４）新たに野生型SRの結晶構造解析を明らかにし、新規SR阻害剤のリード化合物を同定した。リード化合物をもとにして新規化合物を合成し、in vitroでのSR酵素活性に与える効果の評価と、カイニン酸誘導Arc発現モニターマウスを用いた個体レベルでの機能評価を実施した。５）アストロサイト特異的にD-セリンを分解するDsd1を発現するBACトランスジェニックマウス系統のファウンダーを作製した。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Nuclear compartmentalization of serine racemase regulates D-serine production: Implications for N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor activation.2015
Author(s)
Kolodney, G., Dumin, E., Safory, H., Rosenberg, D., Mori, H., Radzishevsky, I., Wolosker, H.
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Journal Title
J. Biol. Chem.
Volume: 290
Pages: 31037-50
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Neuromodulatory effect of Gαs- or Gαq-coupled GPCR on NMDAR selectively activates the NMDAR/Ca2+/calcineurin/CREB-regulated transcriptional coactivator 1 (CRTC1) pathway to effectively induce Bdnf expression in neurons.2015
Author(s)
Fukuchi, M., Tabuchi, A., Kuwana, Y., Watanabe, S., Inoue, M., Takasaki, I., Izumi, H., Tanaka, A, Inoue, R., Mori, H., Komatsu, H., Takemori, H., Okuno, H., Bito, H., Tsuda, M.
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Journal Title
J. Neurosci.
Volume: 35
Pages: 5606-5624
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinical and electrophysiological effects of D-serine in a schizophrenic patient positive for anti N-methyl-D-aspartate receptor antibodies.2015
Author(s)
Heresco-Levy, U., Durrant, A. R., Ermilov, M., Javitt, D. C., Miya, K., Mori, H.
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Journal Title
Biological Psychiatry
Volume: 77
Pages: e27-e29
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Is D-aspartate produced by glutamic-oxaloacetic transaminase-1 like 1 (Got1l1), a putative aspartate racemase?2015
Author(s)
Tanaka-Hayashi, A., Hayashi, S., Inoue, R., Ito, T., Konno, K., Yoshida, T., Watanabe, M., Yoshimura, T., Mori, H.
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Journal Title
Amino Acids
Volume: 47
Pages: 79-86
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Intrinsic role of serine racemase in apoptosis and metabolism.2015
Author(s)
Gourango T., Inoue, R., Yoshida, T., Ishimoto, T., Nakagawa, T., Mori, H.
Organizer
第38回日本神経科学大会
Place of Presentation
神戸
Year and Date
2015-07-30 – 2015-07-30
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