2013 Fiscal Year Annual Research Report
STAT3の遺伝子変異により発症するアレルギーの病態形成機構の解明
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25293232
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
峯岸 克行 徳島大学, 疾患プロテオゲノム研究センター, 教授 (10343154)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 免疫学 |
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| Research Abstract |
最近我々は、高IgE症候群の病因がSTAT3分子のドミナントネガティブ変異であり、この遺伝子異常はヒトに高IgE血症とアトピー性皮膚炎を引き起こすことを明らかにした。高IgE症候群におけるアトピー性疾患の発症メカニズムを検討するために、STAT3のドミナントネガティブ変異体を発現する疾患モデルマウスを作成した。マウスにおいてもヒトと同様にSTAT3のドミナントネガティブ変異体の発現は、高IgE症候群と同様の症状を引き起こすことが明らかになった。
高IgE症候群における高IgE血症の原因細胞を検索する目的で、この疾患モデルマウスのfloxマウスを、各種の細胞特異的Cre発現マウスと交配することで、各種の細胞特異的Stat3-DN発現マウスを作製する。これまでの予備的検討で、T細胞特異的にCreを発現するLck-Creマウス、B細胞特異的にCreを発現するmb1-Creマウス、ケラチノサイト特異的にCreを発現するK5-Creマウス、骨髄単球系細胞特異的にCreを発現するLysM-CreマウスとStat3-DNfloxマウスを交配し、原因細胞の検索を行っている。
さらに、高IgE症候群のアトピー性皮膚炎の発症機構の解明を目的として、疾患モデルマウスにおけるアトピー性皮膚炎モデルを確立することを試みている。疾患モデルマウスを全身に発現するマウスはSPF環境下では皮膚炎を発症しなかったので、各種の皮膚炎誘発モデルを検討した。その結果ハプテン反復投与もデル疾患モデルマウスにおいて皮膚組織の肥厚の増強、CD4陽性T細胞と好酸球の皮膚炎局所への浸潤、ハプテン特異的血清IgEの上昇、Th2サイトカインの皮膚炎局所での上昇、Th2ケモカインの上昇が認められた。すなわちStat3-DNマウスに対するハプテン反復投与モデルは、ヒトのアトピー性皮膚炎の良いモデルとなる可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究は、STAT3の遺伝子異常で発症するヒトの難病である高IgE症候群の疾患の発症メカニズムを解明することを目的とした研究である。最近我々がその原因遺伝子を明らかにした疾患プロテオゲノム研究センターで、その病態形成機構は世界的にも全く明らかではない。今年度その目的達成のために、その疾患モデルマウスの樹立に成功し、それを用いて２つの病態モデルの作成に成功したので、当初の計画以上に研究が進展していると評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
高IgE血症の疾患発症メカニズムに関しては、in vivoの細胞特異的STAT3遺伝子変異マウスを樹立することにより、その原因細胞を同定する。さらに今後その細胞によるin vitroの実験を実施する。
アトピー性皮膚炎の疾患発症メカニズムに関しては、樹立した疾患モデルマウスを用いて、各種の遺伝子改変マウスと交配することにより、原因細胞、原因分子を同定していく。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
研究進展上の理由により次年度に使用する。
研究進展上の理由により次年度に使用する。
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[Journal Article] The skin is an important bulwark of acquired immunity against intestinal helminthes2013
Author(s)
Obata-Ninomiya K, Ishiwata K, Tsutsui H, Nei Y, Yoshikawa S, Kawano Y, Minegishi Y, Ohta N, Watanabe N, Kanuka H, Karasuyama H
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Journal Title
J Exp Med
Volume: 210
Pages: 2583-2595
DOI
Peer Reviewed
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