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2013 Fiscal Year Annual Research Report

小児期から進行する動脈硬化性リモデリングの分子機構の解明

Research Project

Project/Area Number 25293236
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Research InstitutionYokohama City University

Principal Investigator

横山 詩子  横浜市立大学, 医学部, 講師 (70404994)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 市川 泰広  横浜市立大学, 医学部, 助教 (10555121)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords動脈硬化 / 小児 / プロスタグランディン / 循環器・高血圧 / 生理学
Research Abstract

動脈硬化は川崎病罹患後や低出生体重児でその発症リスクが高いとされ、動脈硬化が成人特有の問題ではないことが明らかになってきたが、小児期における動脈硬化の前病変の進行の実態とその分子機序の解明はいまだ未開拓分野である。我々は先行研究で、冠動脈ではすでに0歳児から徐々に動脈硬化の前病変である内膜肥厚が進行し、プロスタグランディンE2 (PGE2)受容体EP4が高発現することを見出した。これらの結果を基に、本研究では小児期から進行する動脈硬化性リモデリングの分子機構をPGE2-EP4シグナルに焦点を当てて解明することを目的とする。
H25年度は、0歳から71歳までの10例の心疾患以外で亡くなった患者の冠動脈(北海道大学 西原より提供)を検討し、①すでに0歳児から動脈硬化の前病変である内膜肥厚が存在し、年齢とともに内弾性板の断裂を伴う内膜肥厚が全周性となりその厚みも増加していた。また、②内膜肥厚部位には炎症細胞(CD68陽性)の浸潤がなく冠動脈は病的変化の前段階にあること、③全年齢を通して冠動脈にはプロスタグランディンE2 受容体の中でも特にEP4が高発現することが明らかとなった。さらに、ヒト冠動脈平滑筋細胞を用いて質量分析を行い、冠動脈平滑筋はEP4刺激により動脈硬化を促進する蛋白群を分泌することを見出した。また、動脈硬化を起こしにくい他の血管では幼少時からの内膜肥厚は認められなかったことから、冠動脈での前病変変化は、血圧に対して起こる単なる加齢に伴う血管の変化ではないことが示唆された。
これらの結果より、小児期から冠動脈には動脈硬化の前病変が既に存在し、成人期での動脈硬化発症に向けてPGE2-EP4シグナルが関与していることが強く示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予定であった、ヒト冠動脈組織での発現蛋白の検討と、ヒト冠動脈平滑筋細胞でのEP4シグナルの作用の検討を行うことができた。動脈硬化の進行を、0歳から71歳までの患者の冠動脈の組織標本を用いて検討し、小児期からの冠動脈病変の進行経過の全体像をとらえることができ、EP4シグナルの動脈硬化への関与を示唆する結果を得られたため、研究の進捗は順調であると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

初年度の成果より、小児期からの動脈硬化の進展においてEP4シグナルが関与する可能性が示唆されたため、H26年度以降はEP4の刺激が血管壁の様々な分子に与える作用をヒト冠動脈平滑筋細胞を用いてin vitroで検討する。EP4シグナルが冠動脈平滑筋細胞で動脈硬化病変形成に及ぼす分子メカニズムを明らかにすることができることが期待される。
具体的には、冠動脈平滑筋細胞を用いた、EP4刺激による動脈硬化関連分子の挙動の検討と、血管平滑筋特異的EP4発現マウスを用いたEP4シグナルの検討、EP4とApoEのダブル欠損マウスを用いた動脈硬化抑制効果の検討を予定している。
In vitroの実験においては、平滑筋細胞に対するEP4刺激がプロテオグリカン、プロテアーゼ、コラーゲン、弾性線維関連分子、平滑筋細胞骨格関連分子に与える影響、内皮細胞活性化に与える影響を検討する。In vivoの実験では、現在動脈平滑筋に特異的にEP4を発現するマウスの作製が終わり、実験を開始している。これらを用いて、動脈での血管内膜肥厚、細胞外基質の変化、平滑筋細胞の分化度、内皮細胞の活性化、炎症細胞の浸潤の有無、について解析する予定である。また、EP4シグナルの抑制が動脈硬化の抑制につながるかを、動脈硬化発症マウスであるApoE欠損マウスとEP4のダブル欠損マウスを用いて検討する。EP4シグナルの抑制が動脈硬化発症抑制につながる可能性がin vivoで明らかになることが期待される。

  • Research Products

    (17 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (11 results) (of which Invited: 2 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Prostaglandin E2 inhibits elastogenesis in the ductus arteriosus via EP4 signaling2014

    • Author(s)
      Yokoyama U, Minamisawa S, Shioda A, Ishiwata R, Jin MH, Masuda M, Asou T, Sugimoto Y, Aoki H, Nakamura T, Ishikawa Y
    • Journal Title

      Circulation

      Volume: 129 Pages: 487-96

    • DOI

      10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004726

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 動脈管閉鎖の分子メカニズムと新たな薬物療法の可能性2014

    • Author(s)
      横山詩子
    • Journal Title

      小児科

      Volume: 55 Pages: 11-20

  • [Journal Article] The prostanoid EP4 receptor and its signaling pathway2013

    • Author(s)
      Yokoyama U, Iwatsubo K, Umemura M, Fujita T, Ishikawa Y
    • Journal Title

      Pharmacol Rev

      Volume: 65 Pages: 1010-52

    • DOI

      10.1124/pr.112.007195

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 動脈硬化・動脈瘤病態形成におけるプロスタグランディンE2の役割(The role of prostaglandin E2 in atherosclerosis and aortic aneurysm)2013

    • Author(s)
      横山詩子
    • Journal Title

      血栓と循環

      Volume: 21 Pages: 29-33

  • [Presentation] Prostaglandin E2 receptor EP4 signaling in vascular smooth muscle cells decreases aortic elasticity2014

    • Author(s)
      Ichikawa Y, Yokoyama U, Ishikawa Y
    • Organizer
      Experimental Biology Annual Meeting
    • Place of Presentation
      USA San Diego Convention center
    • Year and Date
      20140426-20140430
  • [Presentation] Prostaglandin E2 Receptor EP4 Signaling in Vascular Smooth Muscle Plays a Role in Arterial Elasticity2014

    • Author(s)
      Ichikawa Y, Yokoyama U, Minamisawa S, Ishikawa Y
    • Organizer
      The78th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
    • Place of Presentation
      東京国際フォーラム(東京都千代田区)
    • Year and Date
      20140321-20140323
  • [Presentation] PGE2-EP4 signaling is a key regulator of cardiovascular stiffness and elasticity2014

    • Author(s)
      Yokoyama U
    • Organizer
      The 91th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
    • Place of Presentation
      鹿児島大学郡元キャンパス(鹿児島県鹿児島市)
    • Year and Date
      20140316-20140318
    • Invited
  • [Presentation] Prostaglandin E2-EP4 signaling-induced fibulin-1 may play a role in intimal thickening in the ductus arteriosus2014

    • Author(s)
      Kumagaya S, Yokoyama U, Minamisawa S, Inoue T, Ishikawa Y
    • Organizer
      The 91th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
    • Place of Presentation
      鹿児島大学郡元キャンパス(鹿児島県鹿児島市)
    • Year and Date
      20140316-20140318
  • [Presentation] Prostaglandin E2 Receptor EP4 Signaling in Smooth Muscle Cells Regulates Arterial Elasticity2014

    • Author(s)
      Ichikawa Y, Yokoyama U, Ishikawa Y
    • Organizer
      The 91th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
    • Place of Presentation
      鹿児島大学郡元キャンパス(鹿児島県鹿児島市)
    • Year and Date
      20140316-20140318
  • [Presentation] Prostaglandin E2 Receptor EP4 Signaling in Vascular Smooth Muscle Decreased Elasticity of the Aorta2013

    • Author(s)
      Ichikawa Y, Yokoyama U, Iwamoto M, Yokota S, Minamisawa S, Ishikawa Y
    • Organizer
      The 86th Scientific Session, American Heart Association
    • Place of Presentation
      USA Dallas Convention center
    • Year and Date
      20131116-20131120
  • [Presentation] 血管弾性線維におけるプロスタグランディンE受容体EP4の役割の検討2013

    • Author(s)
      市川泰広、横山詩子、南沢享、石川義弘
    • Organizer
      第21回 日本血管生物医学会学術集会
    • Place of Presentation
      千里阪急ホテル(大阪府豊中市)
    • Year and Date
      20130926-20130928
  • [Presentation] The multiple roles of prostaglandin E and oxygen in the regulation of the ductus arteriosus2013

    • Author(s)
      Yokoyama U, Jin MH, Ishiwata R, Ichikawa Y, Minamisawa S, Ishikawa Y
    • Organizer
      The 7th TAKAO International symposium
    • Place of Presentation
      国立オリンピック記念青少年総合センター(東京都渋谷区)
    • Year and Date
      20130713-20130715
    • Invited
  • [Presentation] Prostaglandin E2-EP4 signaling promotes secretion of the lipid-relating proteoglycan biglycan in human coronary arteries during development2013

    • Author(s)
      Kumagaya S, Yokoyama U, Sato A, Nishihara H, Inoue T, Minamisawa S, Ishikawa Y
    • Organizer
      The 7th TAKAO International symposium
    • Place of Presentation
      国立オリンピック記念青少年総合センター(東京都渋谷区)
    • Year and Date
      20130713-20130715
  • [Presentation] Prostaglandin E2-EP4 signaling inhibits vascular elastic fiber formation in the ductus arteriosus2013

    • Author(s)
      Ishiwata R, Yokoyama U, Jin MH, Masuda M, Asou T, Sugimoto Y, Aoki H, Nakamura T, Minamisawa S, Ishikawa Y
    • Organizer
      The 7th TAKAO International symposium
    • Place of Presentation
      国立オリンピック記念青少年総合センター(東京都渋谷区)
    • Year and Date
      20130713-20130715
  • [Presentation] Mouse Overexpressing Prostaglandin E Receptor EP4 in Vascular Smooth Muscle Cells Decreased Elasticity of the Aorta2013

    • Author(s)
      Ichikawa Y, Yokoyama U, Jin MH, Ishikawa Y
    • Organizer
      The 7th TAKAO International symposium
    • Place of Presentation
      国立オリンピック記念青少年総合センター(東京都渋谷区)
    • Year and Date
      20130713-20130715
  • [Book] Etiology and Morphogenesis of Congenital Heart Disease2014

    • Author(s)
      Yokoyama U, Minamisawa S, Ishikawa Y
    • Total Pages
      5
    • Publisher
      Springer
  • [Remarks] 横浜市立大学医学部循環制御医学

    • URL

      http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/

URL: 

Published: 2015-05-28  

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