Molecular Mechanisms of atherosclerotic remodeling in childhood

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293236
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 横山 詩子 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (70404994)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 動脈硬化 / 小児 / 内膜肥厚 / リモデリング / 冠動脈

Outline of Annual Research Achievements

動脈硬化は川崎病罹患後や低出生体重児でその発症リスクが高いとされ、動脈硬化が成人特有の問題ではないことが明らかになってきたが、小児期における動脈硬化の前病変の進行の実態とその分子機序の解明はいまだ未開拓分野である。我々は先行研究の結果を基に、本研究では小児期から進行する動脈硬化性リモデリングの分子機構をPGE2-EP4シグナルに焦点を当てて解明することを目的とした。0歳から71歳までの10例の心疾患以外で亡くなった患者の冠動脈を検討し、①すでに0歳児から動脈硬化の前病変である内膜肥厚が存在し、年齢とともに内弾性板の断裂を伴う内膜肥厚が全周性となりその厚みも増加していた。また、②内膜肥厚部位には炎症細胞（CD68陽性）の浸潤がなく冠動脈は病的変化の前段階にあること、③全年齢を通して冠動脈にはプロスタグランディンE2 受容体の中でも特にEP4が高発現することが明らかとなった。また、ヒト冠動脈平滑筋細胞を用いて質量分析を行い、冠動脈平滑筋はEP4刺激により動脈硬化を促進する蛋白群を分泌することを見出した。また、動脈硬化を起こしにくい他の血管では幼少時からの内膜肥厚は認められなかったことから、冠動脈での前病変変化は、血圧に対して起こる単なる加齢に伴う血管の変化ではないことが示唆された。本年度は、ヒトの動脈硬化性病変を含んだ大動脈瘤組織を器官培養し、分泌される蛋白群の解析を行った。特に、EP4刺激により弾性線維関連蛋白の分泌低下が認められたため、動脈の弾性が低下する要因となっていることが示唆された。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Enhanced EP4 Expression in a Pulmonary Artery Aneurysm with Dissection in a Patient with Pulmonary Arterial Hypertension. (2017)
  • Author(s): Akagi S, Nakamura K, Yokoyama U, Kasahara S, Sarashina T1, Ejiri K, Sano S, Ito H.
  • Journal Title: Circ Cardiovasc Imaging Volume: 10 Pages: e005839
  • DOI: 10.1161/CIRCIMAGING.116.005839.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Arterial graft with elastic layer structure grown from cells. (2017)
  • Author(s): Yokoyama U, Tonooka Y, Koretake R, Akimoto T, Gonda Y, Saito J, Umemura M, Fujita T, Sakuma S, Arai F, Kaneko M, Ishikawa Y.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 1 Pages: 140
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00237-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Pathology and Molecular Mechanisms of Coarctation of the Aorta and its Association with the Ductus Arteriosus. (2017)
  • Author(s): Yokoyama U, Ichikawa Y, Minamisawa S, Ishikawa Y.
  • Journal Title: J Physiol Sci. Volume: 67 Pages: 259-270
  • DOI: 10.1007/s12576-016-0512-x
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Glutamate promotes contraction of the rat ductus arteriosus. (2016)
  • Author(s): Fujita S, Yokoyama U, Ishiwata R, Aoki R, Nagao K, Masukawa D, Umemura M, Fujita T, Iwasaki S, Nishimaki S, Seki K, Ito S, Goshima Y, Asou T, Masuda M, Ishikawa Y.
  • Journal Title: Circ J Volume: 80 Pages: 2388-2396
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Oxygenation-induced postnatal remodeling of the ductus arteriosus. (2017)
  • Author(s): Jin MH, Yokoyama U, Ishiwata R, Minamisawa S, Ishikawa Y.
  • Organizer: The 94th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • Place of Presentation: 浜松アクトシティコングレスセンター（静岡県浜松市）
  • Year and Date: 2017-03-28 – 2017-03-30
  • Invited
• [Presentation] Human gene analysis identified tissue plasminogen activator as a mediator of disrupting the internal elastic lamina in the ductus arteriosus. (2017)
  • Author(s): Saito J, Yokoyama U, Ishikawa Y.
  • Organizer: The 94th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • Place of Presentation: 浜松アクトシティコングレスセンター（静岡県浜松市）
  • Year and Date: 2017-03-28 – 2017-03-30
• [Presentation] An EP4 antagonist has inhibitory and therapeutic effects on mouse models of abdominal aortic aneurysm. (2017)
  • Author(s): Al Mamun, Yokoyama U, Ishiwata R, Isono O, Nagabukuro H, Ishikawa Y.
  • Organizer: The 94th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • Place of Presentation: 浜松アクトシティコングレスセンター（静岡県浜松市）
  • Year and Date: 2017-03-28 – 2017-03-30
• [Presentation] Clinical Course of Pulmonary Artery Aneurysm in Pulmonary Hypertension: Insight into Medical Treatment and Histological Characteristics (2017)
  • Author(s): Akagi S, Nakamura K, Yokoyama U, Sarashina T, Ejiri K, Itoh H.
  • Organizer: The 81th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: Ishikawa Ongakudo, Kanazawa
  • Year and Date: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [Presentation] Fibulin-1 は平滑筋細胞遊走を介して動脈管内膜肥厚を誘導する (2016)
  • Author(s): 伊藤智子, 横山詩子, 益田宗孝, 麻生俊英, 石川義弘
  • Organizer: 第６１回日本新生児成育医学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2016-12-01 – 2016-12-03
• [Presentation] EP4 signaling in smooth muscle cells attracts inflammatory immune responses in the aorta. (2016)
  • Author(s): Ishiwata R, Yokoyama U, Ichikawa Y, Kurotaki D, Yasuda S, Goda M, Suzuki S, Masuda M, Tamura T, Ishikawa Y.
  • Organizer: The 89th Scientific Session, American Heart Association
  • Place of Presentation: New Orleans, USA
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Human Gene Profiling Reveals contribution of Tissue Plasminogen Activator to Intimal Thickening of the Ductus Arteriosus. (2016)
  • Author(s): Saito J, Yokoyama U, Masuda M, Asou T, Ishikawa Y.
  • Organizer: The 89th Scientific Session, American Heart Association
  • Place of Presentation: New Orleans, USA
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Fibulin-1 plays a role in smooth muscle cell migration and intimal thickening in the ductus arteriosus. (2016)
  • Author(s): Ito S, Yokoyama U, Yanai C, Masuda M, Asou T, Ishikawa Y.
  • Organizer: The 89th Scientific Session, American Heart Association
  • Place of Presentation: New Orleans, USA
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 組織型プラスミノーゲン活性化因子による動脈管内弾性板の分解 (2016)
  • Author(s): 齋藤純一, 横山詩子, 石川義弘
  • Organizer: 第15回日本心臓血管発生研究会
  • Place of Presentation: 国立循環器病研究センター（大阪府吹田市）
  • Year and Date: 2016-10-14 – 2016-10-15
• [Presentation] PGE2-EP4シグナルはfibulin-1を介して動脈管平滑筋遊走を促進する (2016)
  • Author(s): 伊藤智子, 横山詩子, 石川義弘
  • Organizer: 第15回日本心臓血管発生研究会
  • Place of Presentation: 国立循環器病研究センター（大阪府吹田市）
  • Year and Date: 2016-10-14 – 2016-10-15
• [Presentation] 動脈硬化性疾患に対する薬物治療の開発 (2016)
  • Author(s): 横山詩子
  • Organizer: Atherosclerosis and Angiogenesis Research Frontier
  • Place of Presentation: 旭川グランドホテル（北海道旭川市）
  • Year and Date: 2016-08-26 – 2016-08-26
  • Invited
• [Presentation] ヒト動脈管における内膜肥厚部の遺伝子プロファイリング (2016)
  • Author(s): 齋藤純一，横山詩子，麻生俊英，石川義弘
  • Organizer: 第52回日本周産期・新生児医学会学術集会
  • Place of Presentation: 富山国際会議場（富山県富山市）
  • Year and Date: 2016-07-16 – 2016-07-18
• [Presentation] 平滑筋細胞におけるPGE2-EP4シグナルは腹部大動脈瘤の発症を促す (2016)
  • Author(s): 石渡 遼, 横山 詩子, 市川 泰弘, 黒滝 大翼, 田村 智彦, 石川 義弘
  • Organizer: 第３７回日本循環制御医学会総会
  • Place of Presentation: ステーションコンファレンス東京（東京都）
  • Year and Date: 2016-07-08 – 2016-07-09
• [Remarks] 横浜市立大学医学部循環制御医学
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 動脈硬化を検出するための血中バイオマーカー (2017)
  • Inventor(s): 横山詩子、石川義弘、ほか
  • Industrial Property Rights Holder: 横山詩子、石川義弘、ほか
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: PCT/JP2017/5565
  • Filing Date: 2017-02-16
  • Overseas