ミトコンドリアはX線とドセタキセル耐性に関与しているか;ワールブルグ効果への挑戦

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25340026
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 桑原 義和 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (00392225)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: X線 / ドセタキセル / ミトコンドリア / ROS

Outline of Annual Research Achievements

がんの標準的放射線療法である2Gy/日のX線に抵抗性を示す臨床的放射線耐性(clinically relevant radioresistant; CRR)細胞を樹立した。作用機序の異なる複数の抗がん剤への感受性を解析すると、CRR細胞は微小管を標的とするドセタキセル(docetaxel; DTX)に抵抗性を示すことが分かった。DTX抵抗性には、薬剤排出ポンプやβチューブリンの過剰発現が知られている。しかし、CRR細胞でのDTX抵抗性への関与は否定された。X線照射後、親株ではミトコンドリア(mitochondria; mt)に由来する活性酸素種(reactive oxygen species; ROS)の発生がみられるもののCRR細胞では見られないことが分かった。DTX処理によるmtROSの発生を調べると、親株では検出されたのに対して、CRR細胞では検出されなかった。このことから、mtROSがDTX抵抗性に関与しているのではないかと推測して、ラジカルスカベンジャーを用いた解析を行った。親株にジメチルスルホキシド処理してDTXへの感受性を解析すると、親株はDTXに抵抗性を示すことが分かった。以上から、mtROSがDTX感受性に関与しているという新規のメカニズムを明らかにした。
mtDNAの欠失によりmtが機能不全であるρ0細胞を樹立して、X線及びDTXへの感受性を解析した。X線照射及びDTX処理後、mtROSの発生を調べると、ρ0細胞では検出されなかった。次に、ρ0細胞のX線単回照射及びDTX感受性を解析すると、ともに抵抗性を示した。しかし、ρ0細胞は2Gy/日のX線分割照射には抵抗性を示さなかった。
以上から、mtROSはX線単回照射及びDTX抵抗性には関与しているが、X線分割照射抵抗性には関与しておらず、X線分割照射抵抗性には新たなメカニズムの関与が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Electron probe X-ray microanalysis of boar and inobuta testes after the Fukushima accident. (2016)
  • Author(s): Yamashiro H, Abe Y, Hayashi G, Urushihara Y, Kuwahara Y, Suzuki M, Kobayashi J, Kino Y, Fukuda T, Tong B, Takino S, Sugano Y, Sugimura S, Yamada T, Isogai E, Fukumoto M.
  • Journal Title: J Radiat Res. Volume: 56 Suppl 1 Pages: i42-i47
  • DOI: doi: 10.1093/jrr/rrv070.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A comprehensive dose evaluation project concerning animals affected by the Fukushima Daiichi Nuclear Power Plant accident: its set-up and progress. (2016)
  • Author(s): Takahashi S, Inoue K, Suzuki M, Urushihara Y, Kuwahara Y, Hayashi G, Shiga S, Fukumoto M, Kino Y, Sekine T, Abe Y, Fukuda T, Isogai E, Yamashiro H, Fukumoto M.
  • Journal Title: J Radiat Res. Volume: Suppl 1 Pages: i36-i41
  • DOI: doi: 10.1093/jrr/rrv069.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Software development for estimating the concentration of radioactive cesium in the skeletal muscles of cattle from blood samples. (2015)
  • Author(s): Fukuda T, Hiji M, Kino Y, Abe Y, Yamashiro H, Kobayashi J, Shimizu Y, Takahashi A, Suzuki T, Chiba M, Inoue K, Kuwahara Y, Morimoto M, Katayama M, Donai K, Shinoda H, Sekine T, Fukumoto M, Isogai E.
  • Journal Title: Anim Sci J. Volume: Sep 30 Pages: -
  • DOI: doi: 10.1111/asj.12490.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 老化による脂肪蓄積が肝細胞に及ぼす影響の解析 (2016)
  • Author(s): 齋藤陽平、山本由美、桑原義和、福本学、山本文彦
  • Organizer: 日本薬学会第136年回
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] 低酸素環境下の臨床的放射線耐性癌細胞におけるミトコンドリアのターンオーバーの活性化 (2016)
  • Author(s): 西本明功、濱進、中村伊吹、桑原義和、福本学、小暮健太朗
  • Organizer: 日本薬学会第136年回
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] 野生ニホンザルにおける福島原発事故由来放射性物質の影響評価 (2016)
  • Author(s): 漆原佑介、鈴木敏彦、清水良央、藤田詩織、桑原義和、鈴木正敏、林剛平、安彦亮、鷲尾亮太、山城秀昭、阿部靖之、木野康志、関根勉、篠田壽、磯貝恵美子、福本学
  • Organizer: 第49回日本無菌生物ノートバイオロジー学会総会
  • Place of Presentation: 仙台ガーデンパレス(宮城県・仙台市)
  • Year and Date: 2016-01-29 – 2016-01-30
  • Invited
• [Presentation] 臨床的放射線耐性細胞ではがん幹細胞様細胞が増加する (2015)
  • Author(s): 鈴木 正敏、漆原 佑介、福本 基、桑原 義和、福本 学
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県・名古屋市)
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] 臨床的放射線耐性細胞とHIF1アルファの関係 (2015)
  • Author(s): 福本 基、桑原 義和、福本 学
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県・名古屋市)
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] 福島県内野生ニホンザルにおける福島第一原子力発電所事故由来放射性セシウムの体内分布 (2015)
  • Author(s): 漆原佑介、鈴木敏彦、清水良央、藤田詩織、桑原義和、鈴木正敏、福本基、林剛平、安彦亮、鷲尾亮太、山城秀昭、阿部靖之、木野康志、関根勉、篠田壽、福本学
  • Organizer: 2015日本放射化学会年会・第59回放射化学討論会
  • Place of Presentation: 東北大学川内北キャンパス(宮城県・仙台市)
  • Year and Date: 2015-09-25 – 2015-09-27
  • Invited
• [Presentation] Effects of Radiation Exposure on Transgenerational Inheritance in Bulls After The Fukushima Nuclear Power Plant Accident. (2015)
  • Author(s): Hideaki Yamashiro, Bin Tong, Sachio Takino, Yukou Sugano, Shigefumi Tanaka, Takakazu Nishikawa, Chikako Yoshida, Yasuyuki Abe, Gohei Hayashi, Yusuke Urushihara, Yoshikazu Kuwahara, Masatoshi Suzuki, Hidekazu Takahashi, Shinichi Fuji, Emiko Isogai, Manabu Fukumoto
  • Organizer: 15th International Congress of Radiation Research
  • Place of Presentation: Kyoto international conference center (Kyoto-fu・Kyoto-shi))
  • Year and Date: 2015-05-25 – 2015-05-29
  • Int'l Joint Research