2013 Fiscal Year Research-status Report
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25350989
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | National Institute for Physiological Sciences |
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Principal Investigator |
高雄 啓三 生理学研究所, 行動・代謝分子解析センター, 特任准教授 (80420397)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 行動解析 / 統合失調症 / 歯状回 / バイオインフォマティクス / 光遺伝学 |
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| Research Abstract |
本研究では、精神疾患を恒常性維持機構の破綻としてとらえ、精神疾患動物モデルおよびバイオインフォマティクス手法を活用し、精神疾患の中間表現型候補である非成熟歯状回の分子メカニズムの解明、さらにその治療法として成熟度を正常化させる手法の開発を行うことを目的としている。
これまでに精神疾患様の行動異常を示す Shn2 KO マウスをモデルとして、バイオインフォマティクス手法を活用して海馬歯状回の成熟度に変化を与えるような薬物の探索を行い、複数の候補物質を得ている。そのうちのいくつかについて実際に Shn2 KO マウスに投与を行い、Shn2 KO マウスで見られる行動異常が改善されるかどうか検討を行った。
また、神経細胞には活動の強弱によりシナプス強度や神経細胞そのものの興奮性が変化する「ホメオスタティック可塑性」という現象があることが知られている。光遺伝学による歯状回神経細胞の興奮性操作によってホメオスタティック可塑性が起これば、歯状回の脱成熟についても変化を引き起こすことができると考えられる。本年は、Cre-loxPシステムを用いて光感受性タンパク質 (チャネルロドプシン2: ChR2、ハロロドプシン: NpHR) を歯状回に発現させたマウスを得ることができた。また、これらのマウスの歯状回に in vivo で局所光照射刺激するためのシステムもセットアップも完了した。今後、これらのシステムを用いて歯状回神経細胞の興奮性を選択的に亢進もしくは抑制し、歯状回神経細胞の興奮性の変化が行動にどのような影響を与えるか、また歯状回神経細胞の成熟度にどのような影響を与えるかを検討する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の研究実施計画では、歯状回成熟度を調節する薬物の in silico スクリーニングと光遺伝学による in vivo 刺激のためのシステムのセットアップ、そして光遺伝学実験用のマウスの用意であった。これらについては全て本年度の研究によって達成されている。よって本研究は現在までのところおおむね順調に進展しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度に実施した in silico スクリーニングに基づき、 in vivo の動物モデルによって検証と最適化を行う。薬物および実験操作の in silico 探索は引き続き行う。また、本年度セットアップした光遺伝学のシステムを用いて歯状回神経細胞の興奮性を選択的に亢進もしくは抑制し、歯状回神経細胞の興奮性の変化が行動にどのような影響を与えるか、また歯状回神経細胞の成熟度にどのような影響を与えるかを検討する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
光遺伝学に用いるマウスの用意がすぐにできれば大規模な繁殖を行い、次年度に予定されていた実験の一部をする可能性があったため、マウスの繁殖飼育および光遺伝学実験の消耗品のための予算について余裕を持って計上していた。研究の進展は当初の予定通り進んでおり、本年度中に大規模なマウスの繁殖を行うことはなくなったため、そのために計上していた予算は次年度に使用することとなった。
本年度予算の次年度使用額については、次年度の予算と合わせ光遺伝学に用いるマウスの大規模な繁殖と、光遺伝学の実験のための消耗品に用いる。
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[Journal Article] Targeted deletion of the C-terminus of the mouse adenomatous polyposis coli tumor suppressor results in neurologic phenotypes related to schizophrenia2014
Author(s)
Onouchi T., Kobayashi K., Sakai K., Shimomura A., Smits R. Sumi-Ichinose C., Kurosumi M., Takao K., Nomura R., Iizuka-Kogo A., Suzuki H., Kondo K., Akiyama T., Miyakawa T., Fodde R., Senda T.
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Journal Title
Molecular Brain
Volume: 7
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] PRICKLE1 interaction with SYNAPSIN I reveals a role in autism spectrum disorders2013
Author(s)
Paemka L., Mahajan V.B., Skeie J.M., Sowers L.P., Ehaideb S.N., Gonzalez-Alegre P., Sasaoka T., Tao H., Miyagi A., Ueno N., Takao K., Miyakawa T., Wu S., Darbro B.W., Ferguson P.J., Pieper A.A., Britt J.K., Wemmie J.A., Rudd D.S., Bassuk A.G.,et al.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 8
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Point mutation in syntaxin-1A causes abnormal vesicle recycling, behaviors, and short-term plasticity2013
Author(s)
Watanabe Y., Katayama N., Takeuchi K., Togano T., Ito R., Sato M., Yamazaki M., Abe M., Sato T., Oda K., Yokoyama M., Takao K., Fukaya M., Miyakawa T., Watanabe M., Sakimura K., Manabe T., Igarashi M.
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Journal Title
The Journal of Biological Chemistry
Volume: 288
Pages: 34906～19
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Immature dentate gyrus, a candidate endophenotype for psychotic disorders, emerges after adolescence in Schnurri-2 KO mice2013
Author(s)
Takao K., Hagihara H., Ohira K., Shoji H., Hattori S., Koshimizu H., Umemori J., Takagi T., Ishii S., Miyakawa T.
Organizer
12th Annual MCCS (The Molecular and Cellular Cognition Society) meeting
Place of Presentation
San Diego(U.S.A)
Year and Date
20131107-20131108
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[Presentation] Immature dentate gyrus, a candidate endophenotype for psychotic disorders, emerges after adolescence in Schnurri-2 KO mice
Author(s)
Takao K., Hagihara H., Ohira K., Shoji H., Hattori S., Koshimizu H., Umemori J., Takagi T., Ishii S., Miyakawa T.
Organizer
Neuroscience 2013
Place of Presentation
San Diego(U.S.A)
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[Presentation] "Immature dentate gyrus" , a candidate endophenotype for psychotic disorders, emerges after adolescence in Schnurri-2 KO mice
Author(s)
高雄 啓三, 萩原 英雄, 大平 耕司, 昌子 浩孝, 服部 聡子, 小清水 久嗣, 梅森 十三, 高木 豪, 石井 俊輔, 宮川 剛
Organizer
Neuro2013
Place of Presentation
国立京都国際会館(京都府京都市）
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[Presentation] The effects of in utero exposure to amorphous nanosilica particles on neonatal emotional functions
Author(s)
森下 裕貴, 吉岡 靖雄, 高雄 啓三, 吾郷 由希夫, 佐藤 宏祐, 野尻 奈央, 田中 智大, 田熊 一敞, 角田 慎一, 松田 敏夫, 宮川 剛, 東阪 和馬, 堤 康央
Organizer
Neuro2013
Place of Presentation
国立京都国際会館(京都府京都市）
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[Presentation] Functional studies of the CDKL5 , a causative gene for neurodevelopmental disorders, by interactome screening and loss-of-function analyses
Author(s)
奥田 耕助, 渡邉 紀, 小林 静香, 真鍋 俊也, 高雄 啓三, 宮川 剛, 深谷 昌弘, 阪上 洋行, 西岡 朋生, 天野 睦紀, 貝淵 弘三, 水口 雅, 田中 輝幸
Organizer
Neuro2013
Place of Presentation
国立京都国際会館(京都府京都市）
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