恒常性維持機構の破綻としての精神疾患研究

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25350989
• Research Institution: National Institute for Physiological Sciences
• Principal Investigator: 高雄 啓三 生理学研究所, 行動・代謝分子解析センター, 特任准教授 (80420397)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 行動解析 / 統合失調症 / 歯状回 / バイオインフォマティクス / 光遺伝学

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、精神疾患を恒常性維持機構の破綻としてとらえ、精神疾患動物モデルおよびバイオインフォマティクス手法を活用し、精神疾患の中間表現型候補である非成熟歯状回の分子メカニズムの解明、さらにその治療法として成熟度を正常化させる手法の開発を行うことを目的としている。
これまでに精神疾患様の行動異常を示す Shn2 KO マウスをモデルとして、バイオインフォマティクス手法を活用して海馬歯状回の成熟度に変化を与えるような薬物の探索を行い、複数の候補物質を得ている。そのうちのいくつかについて実際に Shn2 KO マウスに投与を行い、Shn2 KO マウスでみられる行動異常が改善されるかどうか検討を行った。
また、神経細胞には活動の強弱によりシナプス強度や神経細胞そのものの興奮性が変化する「ホメオスタティック可塑性」という現象があることが知られている。光遺伝学による歯状回神経細胞の興奮性操作によってホメオスタティック可塑性が起これば、歯状回の脱成熟についても変化を引き起こすことができると考えられる。本年は、Cre-1oxPシステムを用いて光感受性タンパク質であるチャネルロドプシン2: ChR2を歯状回に発現させたマウスの歯状回に in vivo で局所的に光刺激を与え、行動特性の変化および歯状回神経細胞の成熟度の変化を検討した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究実施計画では、本年度と来年度で in silico スクリーニングで得られた歯状回成熟度を調節する薬物の候補の動物モデルでのスクリーニングと、光遺伝学による in vivo での海馬歯状回の特異的刺激の効果を行動レベルと海馬歯状回の成熟度で検討を行う予定であった。これらについては全て本年度に着手されており、来年度に成果が期待できる。よって本研究は現在のところおおむね順調に進展しているといえる。

Strategy for Future Research Activity

本年度に実施した in silico スクリーニングに基づき、in vivo の動物実験モデルによって検証と最適化を行う。薬物および実験操作の in silico 探索は引き続き行う。また、光遺伝学のシステムを用いて歯状回神経細胞の興奮性を選択的に亢進もしくは抑制し、行動や歯状回神経細胞の成熟度を変化させるのに最適なパラダイムを探索する。

Causes of Carryover

本年度、解析のためのコンピュータを備品として購入したが、購入したのが年度の後半以降であったため書類上次年度の支出となってしまった。また、光遺伝学に用いるマウスの繁殖が予定より少なかったため、マウスの繁殖飼育および光遺伝学実験の消耗品のための予算については余裕が生じた。研究の進展は当初の予定通り進んでおり、次年度には大規模なマウスの繁殖を行う予定であり、本年度計上していた予算は次年度に使用する予定である。

Expenditure Plan for Carryover Budget

本年度予算の次年度使用額については、次年度の予算と合わせ光遺伝学に用いるマウスの大規模な繁殖と、光遺伝学の実験のための消耗品に用いる。その他、本年度購入した解析用のコンピュータの支払いにも充てる。

Research Products

• [Journal Article] Reply to Davis et al. and Shay et al.: Commonalities across species do exist and are potentially important (2014)
  • Author(s): Takao K, Hagihara H, Miyakawa T
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences USA Volume: 112 Pages: 347～348
  • DOI: 10.1073/pnas.1417369111
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] IL1RAPL1 knockout mice show spine density decrease, learning deficiency, hyperactivity and reduced anxiety-like behaviours (2014)
  • Author(s): Yasumura M, Yoshida T, Yamazaki M, Abe M, Natsume R, Kanno K, Uemura T, Takao K, Sakimura K, Kikusui T, Miyakawa T, Mishina M
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 4 Pages: ー
  • DOI: 10.1038/srep06613
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] SIRT1 overexpression ameliorates a mouse model of SOD1-linked amyotrophic lateral sclerosis via HSF1/HSP70i chaperone system (2014)
  • Author(s): Watanabe S, Ageta-Ishihara N, Nagatsu S, Takao K, Komine O, Endo F, Miyakawa T, Misawa H, Takahashi R, Kinoshita M, Yamanaka K
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 7 Pages: ー
  • DOI: 10.1186/s13041-014-0062-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genomic responses in mouse models greatly mimic human inflammatory diseases (2014)
  • Author(s): Takao K, Miyakawa T
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences USA Volume: 112 Pages: ー
  • DOI: 10.1073/pnas.1401965111
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mechanisms for Interferon-α-Induced Depression and Neural Stem Cell Dysfunction (2014)
  • Author(s): Zheng LS, Hitoshi S, Kaneko N, Takao K, Miyakawa T, Tanaka Y, Xia H, Kalinke U, Kudo K, Kanba S, Ikenaka K, Sawamoto K
  • Journal Title: Stem Cell Reports Volume: 3 Pages: 73～84
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2014.05.015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Enhanced stability of hippocampal place representation caused by reduced magnesium block of NMDA receptors in the dentate gyrus (2014)
  • Author(s): Hayashi Y, Nabeshima Y, Kobayashi K, Miyakawa T, Tanda K, Takao K, Suzuki H, Esumi E, Noguchi S, Matsuda Y, Sasaoka T, Noda T, Miyazaki J, Mishina M, Funabiki K, Nabeshima Y
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 7 Pages: ー
  • DOI: 10.1186/1756-6606-7-44
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transcriptomic evidence for immaturity of the prefrontal cortex in patients with schizophrenia (2014)
  • Author(s): Hagihara H, Ohira K, Takao K, Miyakawa T
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 7 Pages: ー
  • DOI: 10.1186/1756-6606-7-41
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comprehensive behavioral study of mGluR3 knockout mice: implication in schizophrenia related endophenotypes (2014)
  • Author(s): Fujioka R, Nii T, Iwaki A, Shibata A, Ito I, Kitaichi K, Nomura M, Hattori S, Takao K, Miyakawa T, Fukumaki Y
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 7 Pages: ー
  • DOI: 10.1186/1756-6606-7-31
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immaturity of brain as an endophenotype of neuropsychiatric disorders (2014)
  • Author(s): Hagihara H, Shoji H, Takao K, Walton NM, Matsumoto M, Miyakawa T
  • Journal Title: Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi Volume: 34 Pages: 67～79
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Cohort removal induces hyperthermia, increased pain sensitivity, and decreased anxiety-like behavior (2014)
  • Author(s): Takao K, Hattori S, Shoji H, Miyakawa Ｔ
  • Organizer: 44th annual meeting of Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Washington DC (USA)
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] Transcriptomic evidence for immaturity of the prefrontal cortex in patients with schizophrenia (2014)
  • Author(s): Hagihara H, Ohira K, Takao K, Miyakawa T
  • Organizer: 44th annual meeting of Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Washington DC (USA)
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] Funcitonal analyses of the CDKL5, a causative gene for neurodevelopemental disorders (2014)
  • Author(s): Tanaka T, Watanabe A, Hagihara M, Murakami T, Mizuguchi M, Takao K, Miyakawa T, Kobayashi S, Manabe T, Fukaya M, Sakagami H, Okuda K
  • Organizer: 44th annual meeting of Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Washington DC (USA)
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] Interferon-α inhibits neurogenesis and induces depression-like behavioral phenotype via interferon receptors expressed in the mouse brain (2014)
  • Author(s): Kaneko N, Zhengi LS, Hitoshi S, Takao K, Miyakawa T, Tanaka Y, Kalinke U, Kudo K, Kanba S, Ikenaka K, Sawamoto K
  • Organizer: 44th annual meeting of Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Washington DC (USA)
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] Contrasting expression patterns for immaturity and maturity marker genes in the dentate gyrus between mouse lines with ‘immature dentate gyrus’ and mice overexpressing glucocorticoid receptor (2014)
  • Author(s): Koshimizu H, Hagihara H, Takao K, Miyakawa T
  • Organizer: 44th annual meeting of Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Washington DC (USA)
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] Tutorial contents on the INCF Japan Node platforms (2014)
  • Author(s): Yamaguchi Y, Satoh S, Iijima T, Kanazaki R, Furuichi T, Shinoda Y, Kakei S, Masaki S, Wagatsuma H, Miyakawa T, Takao K, Ikeno H, Tanaka K, Okamura-Oho Y, Okumura Y, Kamakura S, Isono Y, Morii Y, Suenaga S, Usui S
  • Organizer: 44th annual meeting of Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Washington DC (USA)
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] The Mouse Phenotype Database (2014)
  • Author(s): Takao K, Shoji H, Hattori S, Miyakawa T
  • Organizer: Advances in Neuroinformatics 2014
  • Place of Presentation: 理化学研究所（埼玉県和光市）
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-26
• [Presentation] 神経発達障害原因遺伝子CDKL5 の機能解析 (2014)
  • Author(s): 田中 輝, 渡邉 紀, 萩原 舞, 村上 拓冬, 小林 静香, 真鍋 俊也, 高雄 啓三, 宮川 剛, 深谷 昌弘, 阪上 洋行, 水口 雅, 奥田 耕助
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] 非成熟歯状回」を示すマウスおよびグルココルチコイドレセプター過剰発現マウスの歯状回における対照的な成熟関連遺伝子群の発現パターン (2014)
  • Author(s): 小清水 久嗣, 萩原 英雄, 高雄 啓三, 宮川 剛
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] 統合失調症における前頭皮質の擬似未成熟化 (2014)
  • Author(s): 萩原 英雄, 大平 耕司, 高雄 啓三, 宮川 剛
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] Schnurri-2コンディショナルノックアウトマウスを用いた網羅的行動解析 (2014)
  • Author(s): 服部 聡子, 高雄 啓三, 山崎 真弥, 遠山 桂子, 梅森 十三, 崎村 建司, 宮川 剛
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] 炎症性疾患におけるヒトとモデルマウスの遺伝子発現パターンの共通性 (2014)
  • Author(s): 高雄 啓三, 宮川 剛
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13