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2016 Fiscal Year Annual Research Report

Protein-anchoring therapy for mdx mouse model of duchenne muscular dystrophy

Research Project

Project/Area Number 25430049
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

伊藤 美佳子  名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (60444402)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2017-03-31
KeywordsBiglycan / デュシャンヌ型筋ジストロフィー / AAV / mdx
Outline of Annual Research Achievements

デュシャンヌ型筋ジストロフィー(DMD)は、骨格筋でのdystrophin欠損による筋力低下を特徴とする進行性の遺伝性疾患である。本疾患はX染色体劣性遺伝であるが、突然変異率も高く、男児の3300人に1人の罹患率である。DMDに対する根本的な治療法はなく、進行を遅らせるための様々な取り組みがされている。
本研究では、細胞外マトリックス分子であるbiglycanをadeno assiciated virus(AAV)を介してDMDモデルマウスmdxに遺伝子導入することを検討する。biglycanはdystrophinの機能を代償し得るutrophinの発現を誘導する
ことが知られている。AAV-biglycanを導入したmdxマウスにおいて、運動症状の改復、筋組織での病理像の改善、遺伝子発現の変化を調べて、その治療効果を検証した。
AAV-biglycanを尾静脈より全身投与したmdxマウスは握力テストとロタロッドテストで運動症状が改善していた。mdxの骨格筋組織では、筋組織の大小不同や、中心核、細胞浸潤による炎症がみられるが、AAV治療マウスにおいて、CK値、筋細胞面積、中心核の割合が改善していた。AAVを介したBiglycanの導入により、治療マウスの筋組織中のBiglycanタンパク量が増加していた。筋組織における免疫染色により筋細胞中のutrophinの発現量は増加し、ジストログリカン複合体構成分子の発現量についても増加した。
AAV8を介したBiglycan投与では肝臓での感染率が高く、肝臓においてBiglycanの生産が増加していた。Biglycanは細胞外分子であるため、血液に運ばれて全身のBiglycanが増加したと考えられる。このような細胞外分子を用いたタンパク係留治療は、必要な局所にタンパクを補充することができ、DMDのみならず様々な病態に効果が期待できる。

  • Research Products

    (8 results)

All 2017 2016 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 6 results) Presentation (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Protein-Anchoring Therapy of biglycan for mdx mouse model of duchenne muscular dystrophy2017

    • Author(s)
      Mikako Ito, Yuka Ehara, Jin Li, Kosuke Inada, and Kinji Ohno
    • Journal Title

      Human Gene Therapy

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • DOI

      10.1089/hum.2015.088.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Competitive regulation of alternative splicing and alternative polyadenylation by hnRNP H and CstF64 determines acetylcholinesterase isoforms.2017

    • Author(s)
      Mohammad Nazim, Akio Masuda, Mohammad Alinoor Rahman, Farhana Nasrin, Jun-ichi Takeda, Kenji Ohe, Bisei Ohkawara, Mikako Ito, Kinji Ohno
    • Journal Title

      Nucleic Acids Research

      Volume: 43 Pages: 1455-1468

    • DOI

      ; doi: 10.1093/nar/gkw823

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] R-spondin 2 facilitates differentiation of proliferating chondrocytes into hypertrophic chondrocytes by enhancing Wnt/β-catenin signaling in endochondral ossification.2016

    • Author(s)
      Takegami Y, Ohkawara B, Nakashima H, Ito M, Masuda A, Ishiguro N, Ohno K
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 473 Pages: 255-264

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2016.03.089.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Roles of collagen Q in MuSK antibody-positive myasthenia gravis2016

    • Author(s)
      Ohno K, Ito M, Otsuka K
    • Journal Title

      Chem Biol Interact

      Volume: 259 Pages: 266-270

    • DOI

      doi: 10.1016/j.cbi.2016.04.019.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] R-spondin 2 promotes acetylcholine receptor clustering at the neuromuscular junction via Lgr5.2016

    • Author(s)
      Nakashima H, Ohkawara B, Ishigaki S, Fukudome T, Ito K, Tsushima M, Konishi H, Okuno T, Yoshimura T, Ito M, Masuda A, Sobue G, Kiyama H, Ishiguro N, Ohno K.
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 6 Pages: 28512

    • DOI

      10.1038/srep28512.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Molecular hydrogen suppresses activated Wnt/β-catenin signaling.2016

    • Author(s)
      Lin Y, Ohkawara B, Ito M, Misawa N, Miyamoto K, Takegami Y, Masuda A, Toyokuni S, Ohno K.
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 6 Pages: 31986

    • DOI

      10.1038/srep31986.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] デュシャンヌ型筋ジストロフィーmdxマウスにおけるbiglycanタンパク係留療法2016

    • Author(s)
      伊藤美佳子、江原佑佳、李 晋、稲田亘佑、大野欽司
    • Organizer
      第39回分子生物学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-11-30 – 2016-12-02
  • [Remarks] 名古屋大学 大学院医学系研究科 神経遺伝情報学

    • URL

      https://www.med.nagoya-u.ac.jp/neurogenetics/

URL: 

Published: 2018-01-16  

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