2015 Fiscal Year Annual Research Report
生体内機能分子の作用機序を応用した高特異性MMPインヒビターの開発
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25440033
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
東 昌市 横浜市立大学, 生命ナノシステム科学研究科, 教授 (10275076)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | マトリックスメタロプロテアーゼ / MMP / TIMP / がん転移 / 高特異性インヒビター / ペプチドインヒビター |
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| Outline of Annual Research Achievements |
悪性がんの組織内で高発現しているマトリックスメタロプロテアーゼ (MMPs) は、がん細胞の浸潤性増殖および転移を支えることから、がん治療の有望な標的分子である。しかし、従来型MMP阻害剤は特異性が低く、臨床試験の過程で様々な副作用を示したため、それらを抗がん剤として開発することに成功していない。そこで本研究は、がんの悪性進展に関わる個々のMMPを特異的に阻害するインヒビターを創出することにより、副作用の極めて少ないがん治療薬の開発へ繋げることを目的とした。本研究では、MMP-2に対し、高い選択性を持つβ-アミロイド前駆体タンパク質（APP）由来10残基ペプチドインヒビター（APP-IPと命名）のアミノ酸配列を改変し、MMP-7、MMP-9、MMP-14対する高選択性インヒビターの創出を試みた。
APP-IPの改変方法としては、選択性に関与するアミノ酸残基を一つずつ20種のアミノ酸を網羅するようにランダム変異を導入し、標的 MMP との親和性獲得を指標に選別を行った。その結果、MMP-7、MMP-9、MMP-14のそれぞれに対する選択性を高めたAPP-IP改変体を得た。さらに、それぞれのMMPの非触媒領域と相互作用するタンパク質とAPP-IP改変体を融合することにより、阻害活性および酵素特異性を向上させることを試みたが、MMP-14に関しては親和性を持つことが報告されているMT1-AF7pというペプチドやCD44のコアタンパク質との親和性が確認できず、融合タンパク質の作製に至らなかった。一方、MMP-9に対する阻害選択性を高めたペプチドはMMP-9結合性タンパク質であるTIMP-1と融合することにより、その阻害活性を飛躍的に高めることに成功したが、TIMP-1がMMP-2の非触媒領域とも結合することが判明し、MMP-2に対しても阻害活性を示した。
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[Journal Article] Small-molecule auxin inhibitors that target YUCCA are powerful tools for studying auxin function.2015
Author(s)
Yusuke Kakei, Chiaki Yamazaki, Masashi Suzuki M, Ayako Nakamura, Akiko Sato, Yosuke Ishida, Rie Kikuchi, Shouichi Higashi, Yumiko Kokudo, Takahiro Ishii, Kazuo Soeno, and Yukihisa Shimada
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Journal Title
The Plant Journal
Volume: 84
Pages: 827-837
DOI
Peer Reviewed
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