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2015 Fiscal Year Annual Research Report

生体内機能分子の作用機序を応用した高特異性MMPインヒビターの開発

Research Project

Project/Area Number 25440033
Research InstitutionYokohama City University

Principal Investigator

東 昌市  横浜市立大学, 生命ナノシステム科学研究科, 教授 (10275076)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywordsマトリックスメタロプロテアーゼ / MMP / TIMP / がん転移 / 高特異性インヒビター / ペプチドインヒビター
Outline of Annual Research Achievements

悪性がんの組織内で高発現しているマトリックスメタロプロテアーゼ (MMPs) は、がん細胞の浸潤性増殖および転移を支えることから、がん治療の有望な標的分子である。しかし、従来型MMP阻害剤は特異性が低く、臨床試験の過程で様々な副作用を示したため、それらを抗がん剤として開発することに成功していない。そこで本研究は、がんの悪性進展に関わる個々のMMPを特異的に阻害するインヒビターを創出することにより、副作用の極めて少ないがん治療薬の開発へ繋げることを目的とした。本研究では、MMP-2に対し、高い選択性を持つβ-アミロイド前駆体タンパク質(APP)由来10残基ペプチドインヒビター(APP-IPと命名)のアミノ酸配列を改変し、MMP-7、MMP-9、MMP-14対する高選択性インヒビターの創出を試みた。
APP-IPの改変方法としては、選択性に関与するアミノ酸残基を一つずつ20種のアミノ酸を網羅するようにランダム変異を導入し、標的 MMP との親和性獲得を指標に選別を行った。その結果、MMP-7、MMP-9、MMP-14のそれぞれに対する選択性を高めたAPP-IP改変体を得た。さらに、それぞれのMMPの非触媒領域と相互作用するタンパク質とAPP-IP改変体を融合することにより、阻害活性および酵素特異性を向上させることを試みたが、MMP-14に関しては親和性を持つことが報告されているMT1-AF7pというペプチドやCD44のコアタンパク質との親和性が確認できず、融合タンパク質の作製に至らなかった。一方、MMP-9に対する阻害選択性を高めたペプチドはMMP-9結合性タンパク質であるTIMP-1と融合することにより、その阻害活性を飛躍的に高めることに成功したが、TIMP-1がMMP-2の非触媒領域とも結合することが判明し、MMP-2に対しても阻害活性を示した。

  • Research Products

    (8 results)

All 2015

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (6 results)

  • [Journal Article] Small-molecule auxin inhibitors that target YUCCA are powerful tools for studying auxin function.2015

    • Author(s)
      Yusuke Kakei, Chiaki Yamazaki, Masashi Suzuki M, Ayako Nakamura, Akiko Sato, Yosuke Ishida, Rie Kikuchi, Shouichi Higashi, Yumiko Kokudo, Takahiro Ishii, Kazuo Soeno, and Yukihisa Shimada
    • Journal Title

      The Plant Journal

      Volume: 84 Pages: 827-837

    • DOI

      10.1111/tpj.13032

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Amino-terminal fragments of laminin γ2 chain stimulate migration of metastatic breast cancer cells by interacting with CD44.2015

    • Author(s)
      Hiroki Sato, Shouichi Higashi, and Kaoru Miyazaki
    • Journal Title

      Clinical and Experimental Metastasis

      Volume: 32 Pages: 405-415

    • DOI

      10.1007/s10585-015-9705-6

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 癌転移を支えるMMP-7に対し、高い阻害選択性を持つインヒビターペプチドの開発2015

    • Author(s)
      近藤 優希、東 昌市
    • Organizer
      BMB2015(第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会・合同大会)
    • Place of Presentation
      神戸市
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [Presentation] MMP-14に対し高い選択性を持つペプチドインヒビターの分子設計2015

    • Author(s)
      佐々木 祐太、東 昌市
    • Organizer
      BMB2015(第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会・合同大会)
    • Place of Presentation
      神戸市
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [Presentation] MMP-7による切断を受けた後、細胞間接着の誘導に関与するHAI-1分子内領域の同定2015

    • Author(s)
      石川 智弘、木村 弥生、平野 久、東 昌市
    • Organizer
      BMB2015(第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会・合同大会)
    • Place of Presentation
      神戸市
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [Presentation] MT1-MMPに対して高い阻害活性・選択性を併せ持つペプチドインヒビターの開発2015

    • Author(s)
      佐々木 祐太、東 昌市
    • Organizer
      第20回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋市
    • Year and Date
      2015-08-21 – 2015-08-22
  • [Presentation] 癌の浸潤、転移を支えるMMP-7に対し、高い選択性を持つインヒビターペプチドの開発2015

    • Author(s)
      近藤 優希、東 昌市
    • Organizer
      第20回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋市
    • Year and Date
      2015-08-21 – 2015-08-22
  • [Presentation] 可溶性HAI-1の細胞間接着活性部位の同定2015

    • Author(s)
      石川 智弘、木村 弥生、平野 久、東 昌市
    • Organizer
      第20回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋市
    • Year and Date
      2015-08-21 – 2015-08-22

URL: 

Published: 2017-01-06  

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