2015 Fiscal Year Annual Research Report

レチノイン酸産生能を有する腸型樹状細胞の機能制御に基づく粘膜免疫強化法の研究

Research Project

Project/Area Number	25450190
Research Institution	Tokushima Bunri University
Principal Investigator	中妻彩徳島文理大学, 薬学部, 助教 (30446075)
Project Period (FY)	2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords	ビタミンA / レチノイン酸 / 粘膜免疫 / 樹状細胞 / T細胞 / 免疫寛容 / アレルギー / 炎症
Outline of Annual Research Achievements	レチナール脱水素酵素2（RALDH2）を発現する腸の樹状細胞（DC）は、ビタミンAからレチノイン酸を産生し、小腸指向性リンパ球やFoxp3+誘導型制御性T細胞の誘導を促進することで、経口免疫寛容の成立やアレルギー炎症反応の抑制に寄与していると考えられる。我々は、Flt-3Lで骨髄から分化誘導したDC（BM-DC）を用いて、RALDH2を高発現し、免疫寛容誘導に寄与するDCの分化誘導を試みたところ、GM-CSFとレチノイン酸受容体アゴニストで処理後、腸上皮細胞が発現する代表的な接着分子の一つであるE-cadherinで活性化することによって、炎症性サイトカイン産生能が低く、小腸指向性Foxp3+誘導型制御性T細胞誘導能を有するRALDH2+ DCを高頻度で得ることに成功した。さらに、E-cadherinと同じタイミングでToll様受容体（TLR）リガンドを作用させることによって、小腸指向性Th1/Th17誘導能を有するRALDH2+ DCを誘導することにも成功した。 1. 我々が分化誘導系を構築したRALDH2+炎症抑制性DCあるいは炎症誘導性DCによって、マウス個体の中で炎症を制御できるかどうかを検証した。これらのDCをDSS誘導性大腸炎モデルマウスに移入したところ、E-cadherin処理RALDH2+ DC移入群は症状の回復が早かったのに対し、TLRリガンド処理RALDH2+ DC移入群は症状が悪化し、さらには生存率が低下した。 2. E-cadherinはBM-DC上のintegrin α1β1（CD49a/CD29）との結合を介して、DCの活性化とRALDH2発現を増強することを見出したが、マウスの腸やリンパ組織から単離したDCはintegrin α1の発現が低く、これらの組織内でのDCの活性化に関与するintegrin α鎖の同定には至らなかった。 3. BM-DCだけではなく、マウスの脾臓から単離したDC前駆細胞を用いた場合も、GM-CSFとレチノイン酸受容体アゴニストで処理後、E-cadherinまたはintegrin β1に対するアゴニスティック抗体で活性化することによって、RALDH2+炎症抑制性DCを誘導することに成功した。