• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2014 Fiscal Year Research-status Report

定量的リン酸化プロテオーム解析による慢性骨髄増殖性腫瘍の発症機序の解析

Research Project

Project/Area Number 25460073
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

多胡 めぐみ  慶應義塾大学, 薬学部, 准教授 (30445192)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords慢性骨髄増殖性腫瘍 / JAK2 / CIS / リン酸化プロテオーム解析
Outline of Annual Research Achievements

慢性骨髄増殖性腫瘍 (MPN) の原因遺伝子として、チロシンキナーゼJAK2の点変異体 (V617F) が同定されたが、JAK2の点変異がMPN発症へと至る分子機構は不明である。これまでに、JAK2V617F変異体のシグナル伝達経路を解明することをめざし、JAK2V617F変異体を発現したBa/F3細胞を作製し、定量的リン酸化プロテオーム解析を行い、JAK2変異体の下流で特異的にリン酸化されるタンパク質を網羅的に探索した。その結果、JAK2変異体発現細胞で特異的にリン酸化される分子を約50種類同定した。今年度はその分子群の中で、サイトカイン抑制因子CISに着目し、CISのJAK2変異体による細胞増殖や腫瘍形成に及ぼす影響を検討した。
リン酸化プロテオーム解析により、JAK2変異体発現細胞では、CISのチロシン残基 (Y253) がリン酸化されていることを見出した。CISの機能に及ぼすリン酸化の役割を検討するために、Y253をフェニルアラニンに置換した非リン酸化型CISを作製した。CISの過剰発現は、JAK2変異体発現細胞の増殖能を顕著に抑制したが、非リン酸化型CISは、JAK2変異体発現細胞の増殖能に影響を及ぼさなかった。また、ヌードマウスにおけるJAK2変異体による腫瘍形成は、CISの発現により顕著に阻害された。一方、非リン酸化型CISは、JAK2変異体による腫瘍形成を全く抑制しなかった。このCISのリン酸化は、JAK2変異体により誘導されることが予測され、JAK2変異体は、リン酸化を介して、CISによる抑制シグナルを阻害することにより、細胞増殖や腫瘍形成を誘導するという新しい分子機構を明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

今年度は、JAK2変異体の下流でリン酸化される分子の機能解析およびリン酸化の意義を解明することを目標とした。今回着目したCISに関しては、JAK2変異体が誘導するがん化シグナルにおける役割だけでなく、そのリン酸化の意義も明らかにすることができた。よって、概ね計画通りに研究が進んでいると思われる。

Strategy for Future Research Activity

今後は、JAK2変異体の下流で特異的にリン酸化されるタンパク質として同定したCIS以外のリン酸化分子について、JAK2変異体のがん化シグナルにおける影響を検討し、そのリン酸化の役割を解析している予定である。その一つとして、現在までに、JAK2変異体発現細胞では、核内タンパク質HMGAが顕著にリン酸化されることを見出している。HMGAは、これまでに多くのがん細胞で高発現していることが確認されているが、その機能に関しては不明な点が多い。今後は、JAK2変異体のがん化シグナルにおけるHMGAの機能およびそのリン酸化の役割を解析することを計画している。

  • Research Products

    (23 results)

All 2015 2014

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Acknowledgement Compliant: 5 results) Presentation (18 results)

  • [Journal Article] Anti-inflammatory activity of flavonoids in Nepalese propolis is attributed to inhibition of the IL-33 signaling pathway.2015

    • Author(s)
      Funakoshi-Tago M, Okamoto K, Izumi R, Tago K, Yanagisawa K, Narukawa Y, Kiuchi F, Kasahara T, Tamura H.
    • Journal Title

      Int Immunopharmacol.

      Volume: 25(1) Pages: 189-198

    • DOI

      10.1016/j.intimp.2015.01.012.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Arf tumor suppressor disrupts the oncogenic positive feedback loop including c-Myc and DDX5.2015

    • Author(s)
      Tago K, Funakoshi-Tago M, Itoh H, Furukawa Y, Kikuchi J, Kato T, Suzuki K, Yanagisawa K.
    • Journal Title

      Oncogene.

      Volume: 34(3) Pages: 314-322.

    • DOI

      10.1038/onc.2013.561.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Coffee inhibits adipocyte differentiation via inactivation of PPARγ.2014

    • Author(s)
      Aoyagi R, Funakoshi-Tago M, Fujiwara Y, Tamura H.
    • Journal Title

      Biol Pharm Bull.

      Volume: 37(11) Pages: 1820-1825

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Dexamethasone suppresses neurosteroid biosynthesis via downregulation of steroidogenic enzyme gene expression in human glioma GI-1 cells.2014

    • Author(s)
      Koibuchi F, Ritoh N, Aoyagi R, Funakoshi-Tago M, Tamura H.
    • Journal Title

      Biol Pharm Bull.

      Volume: 37(7) Pages: 1241-1247

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Effect of chemical modification on the ability of pyrrolidinium fullerene to induce apoptosis of cells transformed by JAK2 V617F mutant.2014

    • Author(s)
      Funakoshi-Tago M, Tsukada M, Watanabe T, Mameda Y, Tago K, Ohe T, Nakamura S, Mashino T, Kasahara T.
    • Journal Title

      Int Immunopharmacol.

      Volume: 20(1) Pages: 258-263

    • DOI

      10.1016/j.intimp.2014.02.035.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] JAK2変異体による細胞増殖に重要なEpoRのリン酸化チロシン残基の同定2015

    • Author(s)
      上田 史仁, 多胡 めぐみ, 田村 悦臣
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [Presentation] コーヒー豆抽出液によるLPSシグナル伝達経路抑制機構の解析2015

    • Author(s)
      野中勇佑、石原 由麻、多胡 めぐみ、古旗賢二、田村 悦臣
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [Presentation] ヒト結腸がん由来Caco-2細胞のK-ras発現に対するコーヒーの影響2015

    • Author(s)
      中山 拓哉, 辻山 真, 多胡 めぐみ, 田村 悦臣
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [Presentation] オウゴンのフラボノイドによる抗炎症作用メカニズムの解析2015

    • Author(s)
      清水 智史, 渋谷 信彦, 玉木 翠, 多胡 めぐみ, 成川 佑次, 羽田 紀康, 田村 悦臣, 木内 文之
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [Presentation] ヒト乳がん由来MCF-7細胞におけるエストロゲン代謝に対するコーヒー豆抽出液の影響2015

    • Author(s)
      武田 峰佳,露崎 英子,多胡 めぐみ,田村 悦臣
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [Presentation] IL-33は、がん化型Ras変異体が誘導する形質転換とサイクリンD1の発現に必須の役割を担う2014

    • Author(s)
      太田 聡, 多胡 憲治, 多胡 めぐみ, 松儀 実広, 柳澤 健
    • Organizer
      第37回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-11-25 – 2014-11-27
  • [Presentation] 新規がん抑制遺伝子産物TRB3はκB-RasのSUMO化を介してRas(G12V)の発がんシグナルを制御する2014

    • Author(s)
      多胡 憲治, 多胡 めぐみ, 杉山 直幸, 伊東 広, 柳澤 健
    • Organizer
      第37回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-11-25 – 2014-11-27
  • [Presentation] 慢性骨髄増殖性腫瘍由来JAK2V617F変異体によるEpo受容体のリン酸化の機能解析2014

    • Author(s)
      上田 史仁, 多胡(船越) めぐみ, 田村 悦臣
    • Organizer
      第37回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-11-25 – 2014-11-27
  • [Presentation] 脂肪細胞分化における低分子量GTP結合タンパク質κB-Rasの役割2014

    • Author(s)
      宮崎 将太, 山下 亮, 多胡 めぐみ, 多胡 憲治, 柳澤 健, 田村 悦臣
    • Organizer
      第37回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-11-25 – 2014-11-27
  • [Presentation] がん化型Ras変異体はNF-κBの過剰な活性化を引き起こす2014

    • Author(s)
      多胡 憲治, 多胡 めぐみ, 太田 聡, 松儀 実広, 柳澤 健
    • Organizer
      第87回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2014-10-15 – 2014-10-18
  • [Presentation] SH-SY5Y細胞において、コーヒーが脳由来神経栄養因子BDNFの働きに及ぼす影響2014

    • Author(s)
      垣尾 翔大, 高橋 克徳, 多胡 めぐみ, 田村 悦臣
    • Organizer
      第87回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2014-10-15 – 2014-10-18
  • [Presentation] マウス脂肪前駆細胞3T3-L1の分化初期段階における一過性細胞増殖へのコーヒーの影響2014

    • Author(s)
      牧 千洋, 青柳 良平, 多胡 めぐみ, 田村 悦臣
    • Organizer
      第87回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2014-10-15 – 2014-10-18
  • [Presentation] 脂肪細胞分化におけるRNA helicase DDX5の役割2014

    • Author(s)
      野間 瞭太, 多胡 めぐみ, 多胡 憲治, 柳沢 健, 田村 悦臣
    • Organizer
      第87回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2014-10-15 – 2014-10-18
  • [Presentation] マウス脂肪前駆細胞3T3-L1の脂肪細胞分化に対するコーヒーの影響2014

    • Author(s)
      牧 千洋,青柳良平,多胡めぐみ,田村悦臣
    • Organizer
      第58回日本薬学会関東支部大会
    • Place of Presentation
      昭和薬科大学
    • Year and Date
      2014-10-04
  • [Presentation] 炎症性メディエーター産生に及ぼすコーヒーの影響2014

    • Author(s)
      石原由麻,酒井亜美,多胡めぐみ,古旗賢二,田村悦臣
    • Organizer
      第58回日本薬学会関東支部大会
    • Place of Presentation
      昭和薬科大学
    • Year and Date
      2014-10-04
  • [Presentation] ケカニアLeonotis nepetaefolia含有ジテルペノイドのLPSシグナル経路に及ぼす影響2014

    • Author(s)
      上田史仁,飯塚啓人,成川佑次,木内文之,多胡めぐみ,田村悦臣
    • Organizer
      第58回日本薬学会関東支部大会
    • Place of Presentation
      昭和薬科大学
    • Year and Date
      2014-10-04
  • [Presentation] 脂肪細胞分化における低分子量GTP結合タンパク質κB-Ras2の役割2014

    • Author(s)
      山下 亮,宮崎翔太,多胡めぐみ,多胡憲治,柳澤 健, 田村悦臣
    • Organizer
      第58回日本薬学会関東支部大会
    • Place of Presentation
      昭和薬科大学
    • Year and Date
      2014-10-04
  • [Presentation] ヒト結腸がん由来Caco-2細胞の細胞増殖能に対するコーヒーの影響2014

    • Author(s)
      中山拓哉,辻山 真,多胡めぐみ,田村悦臣
    • Organizer
      第58回日本薬学会関東支部大会
    • Place of Presentation
      昭和薬科大学
    • Year and Date
      2014-10-04

URL: 

Published: 2016-05-27  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi