脳発達期の自然免疫活性化によって惹起される精神発達障害の発現機序の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25460093
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 永井 拓 名古屋大学, 医学部附属病院, 准教授 (10377426)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: アストロサイト / 神経発達障害

Outline of Annual Research Achievements

統合失調症の約30％は妊娠中の母親のウイルス感染に関連があると報告されているが、周産期ウイルス感染による胎児の脳神経発達障害の分子機構は不明である。我々は、polyI:Cを用いた周産期擬似ウイルス感染モデルマウスの脳機能障害の分子機構を培養細胞系で解析している。これまでに、polyI:Cはアストロサイトに作用し、アストロサイト－神経細胞間の相互作用に異常が生じること、アストロサイトで誘導されるインターフェロン誘導性膜タンパク質（IFITM3）は神経発達障害に関与する重要な神経発達障害関連分子であることを見出した。H26年度までに、Fstl1の分泌に関与するPolyI:Cの標的細胞がアストロサイトに特異的であることをin vitroで示し、Fstl1結合タンパクをプロテオミクス解析によって同定した。また、リコンビナントFstl1は用量に依存した神経突起の進展を抑制し、PolyI:Cを処置したアストロサイト培養上清により惹起される神経突起の進展障害はFstl1をノックダウンしたアストロサイト由来の培養上清では認められないことを示した。H27年度は、Fstl1の高次脳機能への影響を調べるために、新生仔期にPolyI:Cを投与したマウスにおけるFstl1の発現を免疫染色法により調べた。その結果、PolyI:Cを投与したマウスの前頭皮質において、Fstl1陽性細胞の増加が観察された。また、二重免疫染色法によりFstl1発現細胞の同定を試み、Fstl1の免疫活性はGFAP陽性のアストロサイトで確認された。一方、生理食塩水を投与したマウスではFstl1陽性細胞が認められなかった。以上の結果から、新生仔期のpolyI:C処置に伴いアストロサイトから分泌されたFstl1が、前頭皮質の神経発達を障害していることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Phosphoproteomics of the dopamine pathway enables discovery of Rap1 activation as a reward signal in vivo. (2016)
  • Author(s): Nagai, T., Nakamuta, S., Kuroda, K., Nakauchi, S., Nishioka, T., Takano, T., Zhang, X., Tsuboi, D., Funahashi, Y., Nakano, T., Yoshimoto, J., Kobayashi, K., Uchigashima, M., Watanabe, M., Miura, M., Nishi, A., Kobayashi, K., Yamada, K., Amano, M., Kaibuchi, K.
  • Journal Title: Neuron Volume: 89 Pages: 550-565
  • DOI: doi: 10.1016/j.neuron.2015.12.019.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prenatal nicotine exposure impairs the proliferation of neuronal progenitors, leading to fewer glutamatergic neurons in the medial prefrontal cortex. (2016)
  • Author(s): Aoyama, Y., Toriumi, K., Mouri, A., Hattori, T., Ueda, E., Shimato, A., Sakakibara, N., Soh, Y., Mamiya, T., Nagai, T., Kim, H.-C., Hiramatsu, M., Nabeshima, T., Yamada, K.
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Volume: 41 Pages: 578-589
  • DOI: doi: 10.1038/npp.2015.186.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Heterozygous disruption of Autism susceptibility candidate 2 causes impaired emotional control and cognitive memory. (2015)
  • Author(s): Hori, K., Nagai, T. Shan, W., Sakamoto, A., Abe, M., Yamazaki, M., Sakimura, K., Yamada, K. and Hoshino, M.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 10 Pages: e0145979
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0145979.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Noradrenergic refinement of glutamatergic neuronal circuits in the lateral superior olivary nucleus before hearing onset. (2015)
  • Author(s): Hirao K, Eto K, Nakahata Y, Ishibashi H, Nagai, T., Nabekura J.
  • Journal Title: J. Neurophysiol. Volume: 114 Pages: 1974-1986
  • DOI: doi: 10.1152/jn.00813.2014.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stress increases DNA methylation of the neuronal PAS domain 4 (Npas4) gene. (2015)
  • Author(s): Furukawa-Hibi, Y., Nagai, T., Yun, J., Yamada, K.
  • Journal Title: Neuroreport Volume: 26 Pages: 827-832
  • DOI: doi: 10.1097/WNR.0000000000000430.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The insular neural system controls decision-making in healthy and methamphetamine-treated rats. (2015)
  • Author(s): Mizoguchi, H., Katahira, K., Inutsuka, A., Fukumoto, K., Wang, T., Nagai, T., Sato, J., Sawada, M., Ohira, H., Yamanaka, A., Yamada, K.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA Volume: 112 Pages: E3930-39309
  • DOI: doi: 10.1073/pnas.1418014112.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nobiletin, a citrus flavonoid, improves cognitive impairment and reduces soluble Aβ levels in a triple transgenic mouse model of Alzheimer's disease (3XTg-AD). (2015)
  • Author(s): Nakajima, A., Aoyama, Y., Shin, E.J. Nam, Y., Kim, H.C. Nagai, T., Yokosuka, A., Mimaki, Y., Yokoi, T., Ohizumi, Y., Yamada, K.
  • Journal Title: Behav. Brain Res. Volume: 289 Pages: 69-77
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbr.2015.04.028.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] FUS regulates AMPA receptor function and FTLD/ALS-associated behavior via GluA1 mRNA stabilization. (2015)
  • Author(s): Udagawa, T., Fujioka, Y., Tanaka, M., Honda, D., Yokoi, S., Riku, Y., Ibi, D., Nagai, T., Yamada, K., Watanabe, H., Katsuno, M., Inada, T., Ohno, K., Sokabe, M., Okado, H., Ishigaki, S., and Sobue, G.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 6 Pages: 7098
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms8098.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reelin has a preventive effect on phencyclidine-induced cognitive and sensory-motor gating deficits. (2015)
  • Author(s): Ishii, K., Nagai, T.*, Hirota, Y., Noda, M., Nabeshima, T., Yamada, K., Kubo, K., Nakajima, K.
  • Journal Title: Neurosci. Res. Volume: 96 Pages: 30-36
  • DOI: doi: 10.1016/j.neures.2014.12.013.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Flexシステムを用いた脳内報酬系の解析：ドパミンD1受容体発現中型有棘細胞の動作メカニズムの解明. (2016)
  • Author(s): 永井拓, 天野睦紀, 山田清文, 貝淵弘三.
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会.
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [Presentation] 報酬関連行動を制御するシグナル伝達 (2015)
  • Author(s): 永井拓
  • Organizer: 蛋白研セミナー・包括脳ネットワーク研究会 「第6回神経科学と構造生物学の融合研究会」
  • Place of Presentation: 愛知県岡崎市生理学研究所
  • Year and Date: 2015-11-26 – 2015-11-27
  • Invited
• [Presentation] 薬物依存症の克服を目指した分子基盤研究 (2015)
  • Author(s): 永井拓
  • Organizer: 平成27年度アルコール・薬物依存関連学会合同学術総会
  • Place of Presentation: 兵庫県神戸市神戸国際会議場
  • Year and Date: 2015-10-11 – 2015-10-13
  • Invited
• [Presentation] 報酬シグナルの同定と報酬回路の制御機構 (2015)
  • Author(s): 永井拓
  • Organizer: 平成27年度アルコール・薬物依存関連学会合同学術総会
  • Place of Presentation: 兵庫県神戸市神戸国際会議場
  • Year and Date: 2015-10-11 – 2015-10-13
• [Presentation] ドパミン神経伝達を介した報酬シグナルの多面的解析 (2015)
  • Author(s): 269.永井拓
  • Organizer: 平成27年度生理学研究所研究会「情動の多次元的理解に基づく行動原理の探求」
  • Place of Presentation: 愛知県岡崎市生理学研究所
  • Year and Date: 2015-10-07 – 2015-10-08
  • Invited
• [Presentation] リン酸化プロテオミクスによる報酬シグナルの解明 (2015)
  • Author(s): 永井拓, 天野睦紀, 山田清文, 貝淵弘三
  • Organizer: 第58回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 埼玉県さいたま市大宮ソニックシティ
  • Year and Date: 2015-09-11 – 2015-09-13