2014 Fiscal Year Research-status Report
抗うつ治療におけるGs共役型セロトニン受容体の役割と意義の解明
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25460096
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
瀬木 恵里 京都大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (70378628)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 海馬 / 抗うつ薬 / 神経新生 / セロトニン受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗うつ薬の第一選択として用いられるSSRI（セロトニン選択的再取り込み阻害薬）はシナプス間隙のセロトニン濃度上昇を引き起こすことはよく知られているが、その後のセロトニンシグナルについては未だ不明な点が多い。本研究では、Gs共役型のセロトニン4型受容体(5-HT4受容体)に着目し、抗うつ治療時における本受容体の役割と意義を明らかにすることを目的としている。
平成２６年度は、これまで明らかにしてきたSSRIによる海馬の神経新生作用と、同じく5-HT4受容体を介して起こる海馬の成熟神経の若返り作用との関連性を検討した。３週間のSSRI投与を行った後、海馬歯状回における神経新生促進作用と成熟神経の若返り作用の関係性について、同一個体を用いてその相関性を検討したところ、両者には強い相関性が認められることが、神経栄養因子の発現変化や成熟マーカーの発現変化から明らかになった。一方で、放射線照射で神経新生が起きないような条件でもSSRIを投与すると成熟神経の若返りがおきることが分かり、この若返り作用自体は神経新生作用と独立して起きることが示唆された。
これらの結果から、SSRIによる海馬神経新生と成熟神経の若返りには5-HT4受容体を介するシグナルが重要であることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成２６年度は、これまで明らかにしてきたSSRIによる海馬の神経新生作用と、同じく5-HT4受容体を介して起こる海馬の成熟神経の若返り作用との関連性を解明することを目的として以下の成果を上げており、研究計画はおおむね順調に進展していると考える。
マウスに３週間のSSRI投与を行った後、海馬歯状回における神経新生促進作用と成熟神経の若返り作用の関係性について、同一個体を用いてその相関性を検討したところ、両者には強い相関性が認められることが、神経栄養因子の発現変化や成熟マーカーの発現変化から明らかになった。一方で、放射線照射で神経新生が起きないような条件でもSSRIを投与すると成熟神経の若返りがおきることが分かり、この若返り作用自体は神経新生作用と独立して起きることが示唆された。
これらの結果から、SSRIによる海馬神経新生と成熟神経の若返りには5-HT4受容体を介するシグナルが重要であることを明らかにした。現在平成２５年、２６年のこれらの結果をまとめ論文として投稿しているところである。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成２６年度の結果より、SSRI投与における神経新生と成熟神経の若返りに対する5-HT4受容体の寄与が明らかになった。今後はその分子メカニズムへの寄与について更なる検討を行うと同時に、現在投稿している論文を公表できるよう必要な実験を行う予定である。
１、5-HT4受容体下流シグナルの検討：遺伝子発現変化をリアルタイムPCR解析で同定し、神経新生に寄与する因子群を同定する。特に、放射線照射により海馬新生を消失させたサンプルと比較することで、神経新生と成熟神経の若返りの反応を分離して解析を行う。
２、SSRI以外の抗うつ治療(SNRI, 三環系抗うつ薬、電気けいれん刺激)による神経新生作用について5-HT4受容体の寄与を検討する。
３、5-HT4受容体の発現細胞について、これまでにin situ ハイブリ法で5-HT4受容体が主に成熟神経層に発現していることを明らかにしているが、その発現細胞の同定には至っていない。そこで、マーカー発現との二重免疫染色法を用いて、5-HT4受容体の発現細胞の同定を進める。
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| Causes of Carryover |
次年度使用に92,672円あるが、予定よりも予備検討がうまく進み、予定していたマウス・試薬購入費が少なかったためである。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成２7年度見込みの992,672円の内、実験動物購入に約400,000円、研究用試薬に300,000円、ガラスプラスチック器具に200,000円、研究成果発表の旅費に100,000円の使用予定である。
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| Remarks |
http://kyouindb.iimc.kyoto-u.ac.jp/j/yP3hN
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