2016 Fiscal Year Annual Research Report
Novel therapeutic strategy for intractable inflammatory disease targeting PKCeta
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25460153
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
大場 基 昭和大学, 腫瘍分子生物学研究所, 講師 (70297018)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 分子標的治療 / 炎症 / PKC |
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| Outline of Annual Research Achievements |
PKCetaを分子標的として、難治性炎症疾患の軽快・治癒を目的とする新規治療法の開発を目指した。第1に、炎症性皮膚疾患に着目し、PKCetaの発現や酵素活性を阻害する核酸・ペプチド阻害剤の効果を検証した。アトピーモデルマウスNc/Ngaの背部及び外耳皮膚を対象として、レシチン様経皮核酸導入剤や皮膚浸透性ペプチドを用いて、PKCeta特異的siRNAやPKCeta偽基質ペプチドを導入し、その効果を複数の臨床的所見（掻痒行動、発赤・出血、浮腫、擦傷、痂皮形成）をスコア化することで評価した。その結果、昨年度までに、１）PKCeta siRNAによりアトピー様皮膚炎が軽快することを確認し、２）ヒトPKCetaの発現を特異的・著明に抑制するsiRNA配列を同定した。更に、PKCeta偽基質ペプチドに様々な修飾を施し、その抗炎症効果も検証した。
以上の成果を基に今年度は、全身性慢性炎症性疾患への応用を検討した。これは、PKCetaの活性を左右するSNPsが、脳梗塞・慢性関節リュウマチ・萎縮性胃炎の罹患率を上昇させることが示されているためである。特に、動脈硬化症への作用をApoEノックアウトマウス(ApoE KO)を用いて検討した。ヒトPKCeta siRNAを種々の導入試薬と共に尾静脈投与し、そのデリバリ効果・持続時間を検討した。その結果、特にコラーゲンベース試薬の効果が高いことが示された。また、PKCeta遺伝子を欠損による動脈硬化への影響を検討するために、PKCeta ノックアウトマウスとApoE KOとのダブルノックアウトマウスを作製し、血液学的・組織病理学的な解析を行った。
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[Journal Article] The acquired resistant mechanisms for sequential treatment of EGFR-TKI to Met-TKI/EGFR-TKI in a Met amplified EGFR-TKI resistant lung adenocarcinoma cells, harboring EGFR activating mutation.2016
Author(s)
64.Yamaoka T., Ohmori T., Ohba M., Arata S., Kishino Y., Murata Y., Kusumoto S., Ishida H., Shirai T., Hirose T., Ohnishi T., and Sasaki Y.
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Journal Title
Mol. Cancer Ther.
Volume: 15
Pages: 3040-3054
DOI
Peer Reviewed
