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2013 Fiscal Year Research-status Report

妊娠初期の低栄養による脳およびミクログリア発生異常と生後の精神疾患との関連の解析

Research Project

Project/Area Number 25460242
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Research InstitutionShiga University of Medical Science

Principal Investigator

宇田川 潤  滋賀医科大学, 医学部, 教授 (10284027)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 岡野 純子  滋賀医科大学, 医学部, 准教授 (50447968)
早坂 孝宏  浜松医科大学, 医学部, 助教 (90415927)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords低栄養 / 胎生期 / 行動異常
Research Abstract

妊娠5.5日から10.5日、すなわち胚盤胞の着床直前から神経管閉鎖前までの時期において、母体に50%食餌制限を行ったところ、生後8週の仔ラットにおいてオープンフィールドテストで多動が認められた。また、強制水泳試験において無動時間に変化は認められなかったが、水泳時間の減少が認められた。そこで、生後9週の仔ラットにおいてHPLCによる脳内モノアミン定量を行ったところ、前頭皮質、線条体、海馬および中脳のセロトニン、ドーパミンおよびそれらの代謝物(DOPAC, HVA)、およびノルアドレナリン量に対照群と実験群の間で有意差が認められなかった。さらに前頭皮質および線条体においてmRNAの発現を検討したところ、ミトコンドリアに存在するSOD2などの代謝系遺伝子発現、神経栄養因子BDNFとその受容体であるTrkBの遺伝子、および結節性硬化症で多動の原因とされているmTOR遺伝子の発現には変化が認められなかった。一方、血清メタボローム解析により胎生期低栄養ラットではグリシン濃度の上昇が認められた。グリシンは抑制性神経伝達物質であり、ヒトの高グリシン血症の軽症例では多動が認められる。ただし、グリシンは脳脊髄関門の通過性が悪いためCSF中のグリシン濃度の定量が今後必要である。また、血清キシロースおよびリクソース濃度も胎生期低栄養ラットでは対照群と比較して約1/5と低値を示した。キシロースおよびリクソースは餌に含まれていると考えられ、低栄養ラットでは腸管からの吸収低下、あるいは漏出が生じている可能性がある。近年、腸機能や腸内細菌叢の変化と発達障害などの行動異常との関連が注目されてきており、胎生期低栄養ラットの行動異常と腸機能との関連を検討する必要がある。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

1.オープンフィールドテストにより胎生期低栄養ラットに総移動距離および中心滞在時間の増加が認められたが、強制水泳試験において無動時間に差が認められなかった。したがって、胎生初期の低栄養により、仔ラットは多動を示すがうつ様状態ではないことが明らかとなった。
2.前頭皮質や海馬、線条体、中脳のモノアミン含量にも変化が認められなかったため、次年度以降に予定していた前頭皮質と線条体における遺伝子発現変化を検討したところ、mTORやミトコンドリア代謝系およびBDNFなどには変化が認められなかった。そこで、血清のメタボローム解析によりアミノ酸、糖、有機酸濃度などの網羅的解析を行ったところ、多動と関連するグリシン濃度上昇や腸管機能異常を疑わせる所見を得ることができた。
以上より、本年度は実験計画を一部変更したが、胎生期低栄養による行動異常の原因解明に向けて、おおむね研究は順調に進展していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

1.CSFおよび血中グリシンの定量を行い、グリシン濃度の異常がCSFにおいても認められれば、グリシン開裂系などの酵素活性を測定する。
2.モノアミンなどの神経伝達物質に対するニューロンの反応性を調べるため、モノアミン受容体遺伝子発現異常やシグナル伝達経路の活性化を検討する。
3.ミクログリアの活性化や脳内リン脂質分析について、引き続き組織学的に解析する。
4.RNAアレイにより妊娠10.5日胚の神経管における遺伝子発現異常の解析、およびChIP-seqによるエピジェネティクス変化の解析を行う。
5.腸管機能異常が行動異常に関連している可能性が考えられるため、腸内細菌叢の解析および腸炎の有無についての組織学的解析、あるいは腸管の吸収能など機能的解析を行う。

  • Research Products

    (12 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (10 results)

  • [Journal Article] Hyperglycemia induces abnormal gene expression in hematopoietic stem cells and their progeny in diabetic neuropathy.2014

    • Author(s)
      Katagi M, Terashima T, Okano J, Urabe H, Nakae Y, Ogawa N, Udagawa J, Maegawa H, Matsumura K, Chan L, Kojima H
    • Journal Title

      FEBS letters

      Volume: 588 Pages: 1080-1086

    • DOI

      10.1016/j.febslet.2014.02.030.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Roles of retinoic acid signaling in normal and abnormal development of the palate and tongue.2014

    • Author(s)
      Okano J, Udagawa J, Shiota K
    • Journal Title

      Congenital Anomalies

      Volume: 54 Pages: 69-76

    • DOI

      10.1111/cga.12049.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 胎生初期低栄養暴露による生後の後肢骨成長変化についての解析2014

    • Author(s)
      木村智子、玉川俊宏、金子隼也、原澤俊也、河野匡暁、日野広大、森田航、中務真人、山田重人、宇田川潤、工藤基
    • Organizer
      第119回日本解剖学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      自治医科大学、下野市
    • Year and Date
      20140327-20140329
  • [Presentation] Arg-Gly-Asp(RGD)配列/インテグリンα5β1シグナルの軟骨内骨化への関与のin vivo解析2014

    • Author(s)
      井上隆之、橋本龍樹、松本暁洋、Jahan Esrat、Rafiq Ashiq、宇田川潤、八田稔久、大谷浩
    • Organizer
      第119回日本解剖学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      自治医科大学、下野市
    • Year and Date
      20140327-20140329
  • [Presentation] 胎生期における眼杯と水晶体の消失過程の解析2014

    • Author(s)
      日野広大,瀧公介,原澤俊也,岩本壮太郎,川野純一,工藤基,宇田川潤
    • Organizer
      第119回日本解剖学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      自治医科大学、下野市
    • Year and Date
      20140327-20140329
  • [Presentation] X-ray irradiation induces immigration of bone marrow cells into epidermis.2014

    • Author(s)
      岡野純子、小島秀人、樫美和子、中江由希、寺島智也、小川暢弘、浦部博志、宇田川潤
    • Organizer
      第119回日本解剖学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      自治医科大学、下野市
    • Year and Date
      20140327-20140329
  • [Presentation] 子宮外発生法を用いた軟骨内骨化メカニズムのin vivo解析2013

    • Author(s)
      井上隆之、橋本龍樹、松本暁洋、Jahan Esrat、Rafiq Ashiq、宇田川潤、八田稔久、大谷浩
    • Organizer
      第53回日本先天異常学会学術集会
    • Place of Presentation
      千里ライフサイエンスセンター、大阪
    • Year and Date
      20130721-20130723
  • [Presentation] 子宮内環境と精神疾患および発達障害-動物実験を中心に-2013

    • Author(s)
      宇田川 潤
    • Organizer
      第53回日本先天異常学会学術集会
    • Place of Presentation
      千里ライフサイエンスセンター、大阪
    • Year and Date
      20130721-20130723
  • [Presentation] 胎生期の低栄養により多動を生じる仔ラットの脳の解析2013

    • Author(s)
      河野匡暁、金子隼也、原澤俊也、野津瑛未奈、田中邦和、小島秀人、金井裕彦、竹内成子、木村智子、遠山育夫、八田稔久、山田尚登、村上哲男、岡野純子、宇田川潤
    • Organizer
      第53回日本先天異常学会学術集会
    • Place of Presentation
      千里ライフサイエンスセンター、大阪
    • Year and Date
      20130721-20130723
  • [Presentation] 胎生初期の低栄養が仔ラットの骨成長に及ぼす影響2013

    • Author(s)
      木村智子、玉川俊宏、金子隼也、原澤俊也、河野匡暁、野津瑛未奈、森田航、中務真人、山田重人、宇田川潤、工藤基
    • Organizer
      第53回日本先天異常学会学術集会
    • Place of Presentation
      千里ライフサイエンスセンター、大阪
    • Year and Date
      20130721-20130723
  • [Presentation] 妊娠初期の母体低栄養による出生仔の後肢成長変化についての形態学的解析2013

    • Author(s)
      木村智子、玉川俊広、金子隼也、原澤俊也、河野匡暁、日野広大、野津瑛未奈、森田航、中務真人、山田重人、宇田川潤、工藤基
    • Organizer
      第2回日本DOHaD研究会学術集会
    • Place of Presentation
      厚生労働省戸山研究庁舎、東京
    • Year and Date
      20130607-20130608
  • [Presentation] 骨髄移植に際して必要な放射線照射が表皮組織に与える影響

    • Author(s)
      岡野純子、小島秀人、樫美和子、中江由希、寺島智也、小川暢弘、浦部博志、宇田川潤
    • Organizer
      第89回日本解剖学会近畿支部学術集会
    • Place of Presentation
      奈良先端科学技術大学院大学、生駒市

URL: 

Published: 2015-05-28  

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