2014 Fiscal Year Research-status Report
A20によるcIAP1制御の分子機構と疾患発症における意義
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25460356
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
山口 憲孝 千葉大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (80399469)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | アポトーシス / TNF |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、炎症性サイトカインTNFa誘導細胞死に対するA20の抑制機構について解析を行なった。TNFaとタンパク質合成阻害剤シクロヘキシミドを同時処理するとNF-kBによる細胞死抑制分子の発現が阻害され細胞はアポトーシスを起こす。この条件でA20を発現させるとアポトーシスは抑制されたが、A20の7番目のzinc finger motif(ZnF7)変異体では抑制されなかった。また、TNFaとcIAP1阻害薬を同時処理するとRIP1のポリユビキチン化が抑制されてアポトーシスが誘導されるが、この条件では野生型A20を発現させてもアポトーシスは抑制されなかった。アポトーシスを促進するTNF受容体複合体（complex-II）の形成を解析したところ、A20はZnF7依存的にcomplex-IIの形成を阻害することがわかった。これらの結果は、A20によるアポトーシス抑制にはA20のZnF7とcIAP1が必要であることを示す。ZnF7はcIAP1に直接結合することから、A20はZnF7を介してcIAP1を制御することによりアポトーシスを抑制すると考えられる。また、TNFa、シクロヘキシミド、カスパーゼ阻害薬zVADの同時処理によるネクロプトーシスに対するA20の抑制効果を調べたところ、ZnF7変異体とともにA20の４番目のzinc finger motif(ZnF4)変異体でも抑制能が消失していることがわかった。ZnF4・ZnF7両変異体ではA20のユビキチン結合活性が消失していることから、ネクロプトーシスの抑制にはA20のユビキチン結合活性が重要であることが示された。現在、詳細な分子機構について解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
A20によるアポトーシス抑制機構について論文発表できたから。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はA20によるcIAP1制御機構について詳細な分子機構解析を進めるとともに、ZnF7変異ノックインマウスの作製と解析を進めてin vivoにおける役割を解明する。
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| Causes of Carryover |
本年度末に論文投稿したが、査読に時間がかかり研究に遅れが生じその分の消耗品費が未使用となった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
論文掲載決定となったため、来年度は繰越分を消耗品に充てて実験を効率的に行ない研究のさらなる進展を目指す。
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[Journal Article] c-Abl induces stabilization of histone deacetylase 1 (HDAC1) in a kinase activity-dependent manner.2015
Author(s)
Kazumasa Aoyama, Noritaka Yamaguchi, Ryuzaboro Yuki, Mariko Morii, Sho Kubota, Kensuke Hirata, Kohei Abe, Takuya Honda, Takahisa Kuga, Yuuki Hashimoto, Takeshi Tomonaga, and Naoto Yamaguchi
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Journal Title
Cell Biology International
Volume: 39
Pages: 446-456
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Overexpression of Zinc-finger protein 777 (ZNF777) inhibits proliferation at low cell density through down-regulation of FAM129A.2015
Author(s)
Ryuzaboro Yuki, Kazumasa Aoyama, Sho Kubota, Noritaka Yamaguchi, Sho-ichi Kubota, Hitomi Hasegawa, Mariko Morii, Xiayu Huang, Kang Liu, Roy Williams, Michiko Fukuda, and Naoto Yamaguchi
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Journal Title
Journal of Cellular Biochemistry
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Src Family kinases promote silencing of ATR-Chk1 Signaling in-Termination of DNA Damage Checkpoint.2014
Author(s)
Yasunori Fukumoto, Mariko Morii, Takahisa Miura, Sho Kubota, Ken-ichi Ishibashi, Takuya Honda, Aya Okamoto, Noritaka Yamaguchi, Atsushi Iwama, Yuji Nakayama, and Naoto Yamaguchi
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry
Volume: 289
Pages: 12313-12329
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Lyn tyrosine kinase promotes silencing of ATM-dependent checkpoint signaling during recovery from DNA double-strand breaks.2014
Author(s)
Yasunori Fukumoto, Kazumasa Kuki, Mariko Morii, Takahisa Miura, Takuya Honda, Ken-ichi Ishibashi, Hitomi Hasegawa, Sho Kubota, Yudai Ide, Noritaka Yamaguchi, Yuji Nakayama, and Naoto Yamaguchi
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Journal Title
Biochemical and Biophysical Research Communications
Volume: 452
Pages: 542-547
DOI
Peer Reviewed
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