心筋イオンチャネル病の遺伝疫学と生殖に関する研究

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25460406
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 伊藤 英樹 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (30402738)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 堀江 稔 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (90183938)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: QT延長症候群 / イオンチャネル / 遺伝子 / メンデル遺伝

Outline of Annual Research Achievements

日本、フランス、ドイツ、オランダの4ヶ国におけるQT延長症候群679家系3782症例の変異遺伝子の伝達を検討した論文を投稿中である。QT延長症候群に母方の変異アレルが多く、特にKCNQ1の変異アレルでは顕著である。QT延長症候群のサブタイプのうちKCNQ1遺伝子変異が原因となるものはLQT1と呼ばれるが、特にKCNQ1は刷り込み現象（imprinting)を認める遺伝子であり、父方の遺伝子は発現していない臓器もあるが、QT延長症候群に関しては母方あるいは父方から生まれた症例の臨床像に差はなく、心臓にはKCNQ1は両アレルともに発現していると考えられる。よって、母方の変異遺伝子が父方の約2倍存在する理由として、刷り込み現象によって母方から変異を伝達された症例の臨床像が重症であることから生じるものではないと考えられた。また、子に遺伝子を伝達する際にアレルの伝達は同等ではない可能性を指摘されており、3世代間の遺伝子伝達に関しては、フランスの遺伝子研究機関であるCEPHにあるサンプルを使用し祖父母の遺伝子の伝達を検討したが、KCNQ1、KCNH2、SCN5Aのアレル伝達はメンデルの法則に従っていた。一方、QT延長症候群の3世代間遺伝子伝達はKCNQ1、KCNH2でCEPHデータと乖離を認め、母方の祖母の変異アレルが多く特にKCNQ1は父方の祖父の変異アレルの約3倍であった。また、dominant negativeあるいはmissenseタイプの変異を有する家系のほうがhaploinsufficiencyタイプの家系より母方の変異アレルが多かった。チャネルの機能異常の程度が変異遺伝子の伝達乖離に相関があるため、発現したイオンチャネルの生殖細胞への直接の関与が推定される。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

QT延長症候群の家族解析において母方からの変異遺伝子の伝達が多いことは明らかとなったが、基礎病態の解明がまだ出来ていない。

Strategy for Future Research Activity

心筋カリウムチャネルが生殖細胞に発現し、受精時に何らかの影響を与えていることが明らかになってきている (Life Sci 2007; 80: 2195-2198., Hypertension 2011; 58: 497-504.,Mol Endocrinol 2013; 27: 940-952).特にKCNQ1遺伝子はさまざまなβサブユニットと関与して消化管、内耳などにも発現しており、チャネルの機能変化がもたらす心臓以外の臓器への影響を基礎的側面から検討する体制を整える。

Research Products

• [Journal Article] Nonsense-mediated mRNA decay due to a CACNA1C splicing mutation in a patient with Brugada syndrome. (2014)
  • Author(s): Fukuyama M, Ohno S, Wang Q, Shirayama T, Itoh H, Horie M.
  • Journal Title: Heart Rhythm Volume: 11 Pages: 629-34
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2013.12.011.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exon 3 deletion of RYR2 encoding cardiac ryanodine receptor is associated with left ventricular non-compaction. (2014)
  • Author(s): Ohno S, Omura M, Kawamura M, Kimura H, Itoh H, Makiyama T, Ushinohama H, Makita N, Horie M.
  • Journal Title: Europace Volume: 16 Pages: 1646-54
  • DOI: 10.1093/europace/eut382.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gain-of-function KCNH2 mutations in patients with Brugada syndrome. (2014)
  • Author(s): Wang Q, Ohno S, Ding WG, Fukuyama M, Miyamoto A, Itoh H, Makiyama T, Wu J, Bai J, Hasegawa K, Shinohara T, Takahashi N, Shimizu A, Matsuura H, Horie M.
  • Journal Title: J Cardiovasc Electrophysiol Volume: 25 Pages: 522-30
  • DOI: 10.1111/jce.12361.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mosaic KCNJ2 mutation in Andersen-Tawil syndrome: targeted deep sequencing is useful for the detection of mosaicism. (2014)
  • Author(s): Hasegawa K, Ohno S, Kimura H, Itoh H, Makiyama T, Yoshida Y, Horie M.
  • Journal Title: Clin Genet Volume: 87 Pages: 279-83
  • DOI: 10.1111/cge.12357.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long QT syndrome type 8: novel CACNA1C mutations causing QT prolongation and variant phenotypes. (2014)
  • Author(s): Fukuyama M, Wang Q, Kato K, Ohno S, Ding WG, Toyoda F, Itoh H, Kimura H, Makiyama T, Ito M, Matsuura H, Horie M.
  • Journal Title: Europace Volume: 16 Pages: 1828-37
  • DOI: 10.1093/europace/euu063.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long-term pharmacological therapy of Brugada syndrome: is J-wave attenuation a marker of drug efficacy? (2014)
  • Author(s): Hasegawa K, Ashihara T, Kimura H, Jo H, Itoh H, Yamamoto T, Aizawa Y, Horie M.
  • Journal Title: Intern Med Volume: 2014 Pages: 1523-6
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Usefulness of Benchtop Next Generation Sequencer in Research of Inherited Primary Arrhythmia Syndromes. (2015)
  • Author(s): Ohno S, Fukuyama M, Itoh H, Makiyama T, Horie M.
  • Organizer: The 79th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: Osaka
  • Year and Date: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [Presentation] Pregnancy in the Congenital Long-QT Syndrome: Efficacy and Safety of Beta-Blocker Therapy for Prevention of Lethal Ventricular Arrhythmias (2015)
  • Author(s): Ishibashi K, Aiba T, Sakaguchi H, Miyazaki A, Kamiya C, Yamauchi T, Ito H, Ohno S, Motomura H, Ozawa T, Goto H, Watanabe H, Yohsimatsu J, Kamakura S, Miyamoto Y, Shiraishi I, Yasuda S, Ogawa H, Horie M, Shimizu W, Kusano K.
  • Organizer: The 79th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: Osaka
  • Year and Date: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [Presentation] Electrophysiological Properties of L-type Calcium Channels in Human Induced Pluripotent Stem Cells-Derived Cardiomyocytes (2015)
  • Author(s): Harita T, Makiyama T, Sasaki K, Hayano M, Nishiuchi S, Yamamoto Y, Kohjitani H, Chen J, Wuriyanghai Y, Ohno S, Ito H, Yoshida Y, Horie M, Kimura T.
  • Organizer: The 79th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: Osaka
  • Year and Date: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [Presentation] 完全房室ブロックに伴いTorsade de Pointesを発症した二次性QT延長症候群の１例 (2015)
  • Author(s): 諸戸礼知安, 加藤浩一, 藤居祐介, 小澤友哉, 芦原貴司, 伊藤英樹, 堀江 稔
  • Organizer: 第207回日本内科学会近畿地方会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-03-07
• [Presentation] 小児ＱＴ延長症候群:ＬＱＴ２は発症年齢が高いが重症例が多い (2015)
  • Author(s): 小澤淳一, 大野聖子, 伊藤英樹, 牧山 武, 堀江 稔
  • Organizer: 第26回滋賀不整脈研究会
  • Place of Presentation: 滋賀
  • Year and Date: 2015-02-28
• [Presentation] Short-coupled variant of torsade de pointesに対するverapamilの有効性 (2015)
  • Author(s): 藤居祐介、伊藤英樹、小澤友哉、服部哲久、芦原貴司、八木典章、松本祐一、木村紘美、酒井 宏、山本 孝、林 秀樹、大野聖子、堀江 稔、中川義久、山本 聖、松井由美恵
  • Organizer: 第13回特発性心室細動研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-02-14
• [Presentation] Young long QT syndrome patients with KCNH2 mutations have late onset but severe symptoms. (2014)
  • Author(s): Ozawa J, Ohno S, Itoh H, Makiyama T, Horie M.
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2014
  • Place of Presentation: Chicago,アメリカ合衆国
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] The Prognosis of Andersen-Tawil syndrome is not so benign as ever thought (2014)
  • Author(s): Kimura H, Itoh H, Ohno S, Fukuyama M, Kato K, Ichikawa M, Fujii Y, Makiyama T, Horie M.
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2014
  • Place of Presentation: Chicago,アメリカ合衆国
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] Acquired long QT syndrome. (2014)
  • Author(s): Itoh H.
  • Organizer: 7th APHRS 2014
  • Place of Presentation: New Delhi,インド
  • Year and Date: 2014-10-29 – 2014-11-01
  • Invited
• [Presentation] Identification of latent mutations in primary inherited arrhythmia syndromes using benchtop next generation sequencer. (2014)
  • Author(s): Ohno S, Fukuyama M, Itoh H, Makiyama T, Horie M.
  • Organizer: ESC CONGRESS 2014
  • Place of Presentation: Barcelona,スペイン
  • Year and Date: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [Presentation] High frequency of ANK2 mutations in patients with non-genotyped primary inherited arrhythmia syndromes. (2014)
  • Author(s): Ohno S, Fukuyama M, Itoh H, Makiyama T, Horie M.
  • Organizer: ESC CONGRESS 2014
  • Place of Presentation: Barcelona,スペイン
  • Year and Date: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [Presentation] Identification of novel SCN10A variants in Brugada syndrome patients. (2014)
  • Author(s): Fukuyama M, Ohno S, Makiyama T, Hasegawa K, Itoh H, Horie M.
  • Organizer: ESC CONGRESS 2014
  • Place of Presentation: Barcelona,スペイン
  • Year and Date: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [Presentation] Genetics in acquired long QT syndrome. (2014)
  • Author(s): Pedrazzini M, Itoh H, Crotti L, Aiba T, Denjoy I, Fressart V, Hayashi K, Nakajima T, Ohno S, Makiyama T, Wu J, Hasegawa K, Mastantuono E, Dagradi F, Yamagishi M, Berthet M, Shimizu W, Guicheney P, Schwartz PJ, Horie M.
  • Organizer: ESHG 2014
  • Place of Presentation: Milano,イタリア共和国
  • Year and Date: 2014-05-31 – 2014-06-03
• [Presentation] Mosaic KCNJ2 Mutation in Andersen-Tawil syndrome:Targeted Deep Sequencing is Useful for the Detection of Mosaicism (2014)
  • Author(s): Hasegawa K,Ohno S,Kimura H,Itoh H,Makiyama T,Yoshida Y,Horie M.
  • Organizer: Heart Rhythm2014
  • Place of Presentation: San Francisco, アメリカ合衆国
  • Year and Date: 2014-05-06 – 2014-05-11
• [Book] 不整脈症候群 (2015)
  • Author(s): 伊藤英樹、他
  • Total Pages: 204
  • Publisher: 南江堂
• [Remarks] 滋賀医科大学 呼吸循環器内科
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqmed1/
• [Remarks] 滋賀医科大学 研究情報データベース
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/db/pub_top.php