2014 Fiscal Year Research-status Report
非アルコール性脂肪性肝炎と耐糖能異常におけるマクロファージの役割
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25460508
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| Research Institution | National Defense Medical College |
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Principal Investigator |
中島 弘幸 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 医学教育部医学科専門課程, 助教 (10574064)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
関 修司 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 医学教育部医学科専門課程, 教授 (80531392)
木下 学 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 医学教育部医学科専門課程, 准教授 (70531391)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | Kupffer細胞 / マクロファージ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝Kupffer細胞には肝固有に分化誘導されてくるCD68陽性の分画と、骨髄から誘導されるCD11b陽性の分画がある。前者は貪食能をもち細菌防御に機能し、後者は炎症を惹起する機能と、抗腫瘍能を発揮する。いままで単一のKupffer細胞が実施していたと考えられていた機能を分担しているのである。また、前者は放射線抵抗性であり、後者は放射線感受性である特徴を持っている。
今年度はさらにこの二つの分画において、脂質や糖代謝の関連遺伝子の発現を検討した。放射線照射や磁気ビーズを用いた方法により、両者の核内レセプターを比較検討した。耐糖能異常に関与するPPAR-γと、コレステロール代謝に関与するLXRは、CD68陽性の分画において強く発現されていた。また、トランスポーター遺伝子であるABCA1、ABCG8、スカベンジャーレセプターとして知られ、コレステロールの回収に機能すると考えられているCD36についてもフローサイトメトリーを用いて同様に検討したが、CD68陽性の分画において発現されていた。
FGF 5は哺乳類において体毛の長さを決定する因子として知られている。近年、この遺伝子の変異により高血圧を来すことが報告され、生活習慣病との関連が注目されている。この遺伝子を欠損したマウスに高脂肪食を摂取させると、肝臓に脂肪化とともに強い炎症所見と繊維化がみられ、ヒトにおけるNASHに酷似した病変をきたす。このモデルにおいて肝単核球のうち特にマクロファージが異常に増加していることを見出した。増加している細胞群はCD68とCD11bの両者が陽性であった。この特異的なマクロファージはCRIg遺伝子が陰性であり、貪食能も弱いためCD11b陽性分画、すなわち移動マクロファージ由来であると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CD68陽性Kupffer細胞の代謝疾患関連の核内レセプターや転写因子の結果については、他の結果とともに論文として発表可能なデータが蓄積されている。
FGF5の肝傷害モデルについても、すでに論文を作成し投稿中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度よりコレステロール代謝におけるCD68陽性Kupffer細胞の機能をより詳細に検討するために、コレステロール逆転送実験を実施する。トリチウムラベルしたコレステロールをRaw細胞に取り込ませて腹腔に投与すると、肝臓にコレステロールが取り込まれ、胆汁を経て消化管に排泄される。この現象はコレステロール逆転送と呼ばれ過剰なコレステロールを排泄する主要な経路とされている。本年度までの検討によりCD68陽性Kupffer細胞はコレステロールトランスポーター遺伝子を豊富に発現していることから、この排泄メカニズムに大きく関与すると仮説を立てており、実験にて証明する。
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| Causes of Carryover |
2014年度アメリカ肝臓学会に研究分担者である関修司教授が参加を予定していたが、都合により参加出来なくなり余剰分となった。特殊組織染色を外部業者に発注予定していたが、次年度に実施することになったため余剰分となった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
特殊組織染色および免疫染色を実施する。
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Research Products
(6 results)
