非アルコール性脂肪性肝障害における組織リモデリング機構の共通基盤の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25460990
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 竹井 謙之 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10306954)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): Gabazza Esteban 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00293770) ; 岩佐 元雄 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80378299) ; 藤田 尚己 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 25: リサーチアソシエイト (80378398)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 脂肪性肝炎 / 動脈硬化症 / 凝固・線溶系 / 組織リモデリング / protein S

Outline of Annual Research Achievements

非アルコール性及びアルコール性脂肪性肝炎は肝硬変・肝癌に進展しうる病態であり、メタボリックシンドロームの発症基盤となり動脈硬化症とも深く関連している。
マウス脂肪性肝炎モデルにおいて、ヒトprotein S (hPS) TGマウスでは野生型に比べて脂肪性肝炎が増悪し、その機序にはprotein S (PS)によるNKT細胞の活性化が肝障害の進展に重要な役割を果たすことを示した。PSはNKT細胞におけるIL-4，IL-13 及びオステオポンチンの発現を誘導すること、NKT細胞の受容体型チロシンキナーゼMerを介してAktのリン酸化を促進し、アポトーシスを抑制するとともに、Fasリガンドの発現を上昇させ、直接肝細胞障害を促進することを明らかにした。
また、脂肪性肝炎/アンジテンシンII誘導動脈硬化症合併マウスモデルにおいて、動脈硬化進展における骨髄由来幹細胞の関連を検討し、アルコール摂取量が高いマウス群ではアルコール摂取量が低いマウス群に比べ、活性型VII因子の血中濃度が有意に高値であったが、CXCL12/SDF-1の血中濃度が有意に低下した。また、動脈硬化症の進展はアルコール摂取量が高いマウス群ではアルコール摂取量が低いマウス群に比べ、有意に悪化した。動脈硬化症の病態進展に凝固系の活性化と骨髄多能性幹細胞動員因子の低下が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。
以上の結果から、PSの多量発現等凝固線溶系因子の異常が脂肪性肝炎の発症に寄与していることが示された。また脂肪性肝炎に合併する動脈硬化惹起にはトロンビンの上昇とCXCL12/SDF-1低下が関与することが明らかになった。特にPSが肝および全身の炎症反応の中心的役割を担う肝NKT細胞の活性化を調節していることから、PS-NKT系の操作により肝炎、肝線維化、動脈硬化症を制御できる可能性が示された。

Research Products

• [Journal Article] Protein S exacerbates alcoholic hepatitis by stimulating liver natural killer T cells. (2015)
  • Author(s): Chelakkot AL, Mifuji-Moroka R, D'Alessandro-Gabazza CN, Toda M, Matsuda Y, Gil-Bernabe P, Roeen Z, Yasuma T, Yano Y, Gabazza EC, Iwasa M, Takei Y
  • Journal Title: J Thromb Haemost Volume: 13 Pages: 142-154
  • DOI: 10.1111/jth.12789
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Usefulness of Levocarnitine and/or Branched-Chain Amino Acids during Invasive Treatment for Hepatocellular Carcinoma. (2015)
  • Author(s): Iwasa M, Sugimoto R, Ishihara T, Sekoguchi-Fujikawa N, Yoshikawa K, Mifuji-Moroka R, Tanaka H, Kobayashi Y, Hasegawa H, Takei Y.
  • Journal Title: J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) Volume: 61 Pages: 433-440
  • DOI: 10.1111/hepr.12471.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cirrhosis-related hyponatremia and the role of tolvaptan. (2015)
  • Author(s): Iwasa M, Ishihara T, Hasegawa H, Takei Y.
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: 45 Pages: E163-165
  • DOI: 10.1111/hepr.12471
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Alcoholic liver disease and nonalcoholic fatty liver disease. (2015)
  • Author(s): Sugimoto K, Takei Y.
  • Journal Title: Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi Volume: 112 Pages: 1641-1650
  • DOI: 10.11405/nisshoshi.112.1641
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Change in skeletal muscle mass after administering entecavir in patients with hepatitis B. (2015)
  • Author(s): Iwasa M, Sugimoto R, Yoshikawa K, Miyachi H, Mifuji-Moroka R, Tanaka H,Kobayashi Y, Hasegawa H, Takei Y.
  • Journal Title: Nutrition. Volume: 31 Pages: 1173-1174
  • DOI: 10.1016/j.nut.2015.04.003.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elevation of branched-chain amino acid levels in diabetes and NAFL and changes with antidiabetic drug treatment. (2015)
  • Author(s): Iwasa M, Ishihara T, Mifuji-Moroka R, Fujita N, Kobayashi Y, Hasegawa H,Iwata K, Kaito M, Takei Y.
  • Journal Title: Obes Res Clin Pract. Volume: 9 Pages: 293-297
  • DOI: 10.1016/j.orcp.2015.01.003.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Effect of Branched Chain Amino Acids on Iron Transport in the Liver and Small Intestine of a Cirrhotic Rat Model (2015)
  • Author(s): Yoshinao Kobayashi, RyosukeSugimoto, Motoh Iwasa, Yoshiyuki Takei
  • Organizer: AASLD LIVER MEETING
  • Place of Presentation: 米国 サンフランシスコ
  • Year and Date: 2015-11-13 – 2015-11-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Sarcopenic obesity impairs prognosis of patients with cirrhosis (2015)
  • Author(s): Motoh Iwasa, Ryosuke Sugimoto, Yoshinao Kobayashi, Yoshiyuki Takei
  • Organizer: AASLD LIVER MEETING
  • Place of Presentation: 米国 サンフランシスコ
  • Year and Date: 2015-11-13 – 2015-11-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ALDとNASHの治療学１：栄養療法 (2015)
  • Author(s): 岩佐元雄、竹井謙之
  • Organizer: 第50回日本アルコール・薬物医学会 第27回日本依存神経精神科学会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場 （神戸市）
  • Year and Date: 2015-10-11 – 2015-10-13
• [Presentation] 鉄代謝障害と肝疾患 (2015)
  • Author(s): 竹井謙之
  • Organizer: 第39回日本鉄バイオサイエンス学会学術集会
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター （岡山市）
  • Year and Date: 2015-08-29 – 2015-08-30
  • Invited
• [Presentation] アルコール性肝障害におけるProtein Sの肝NKT細胞活性化を介した病態への関与. (2015)
  • Author(s): 諸岡留美、岩佐元雄、長谷川浩司、竹井謙之、ガバザエステバン
  • Organizer: 第51回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: ホテル日航熊本 （熊本市）
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-22
• [Presentation] 生活習慣がもたらす肝疾患：アルコール性肝障害とNAFLD (2015)
  • Author(s): 竹井謙之、長谷川浩司、岩佐元雄
  • Organizer: 第51回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: ホテル日航熊本 （熊本市）
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-22
  • Invited
• [Presentation] Voxel-Based Morphometryを用いたアルコール性肝障害患者の脳画像解析 (2015)
  • Author(s): 諸岡留美、岩佐元雄、吉川恭子、杉本龍亮、宮地洋英、長谷川浩司、小林由直、竹井謙之、石田聡
  • Organizer: 第51回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: ホテル日航熊本 （熊本市）
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-22
• [Presentation] アルコール性肝障害患者における各種adipocytokineの動態解析 (2015)
  • Author(s): 藤田尚己、宮地洋英、杉本龍亮、諸岡留美、田中秀明、岩佐元雄、長谷川浩司、竹井謙之
  • Organizer: 第51回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: ホテル日航熊本 （熊本市）
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-22
• [Presentation] サルコペニアおよびサルコペニア肥満を合併した肝硬変の生命予後とその対策 (2015)
  • Author(s): 原なぎさ、岩佐元雄、宮地洋英、杉本龍亮、諸岡留美、田中秀明、長谷川浩司、岩田加壽子、竹井謙之
  • Organizer: 第51回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: ホテル日航熊本 （熊本市）
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-22
• [Presentation] 肝疾患における内臓肥満とサルコペニアの病態への関与 (2015)
  • Author(s): 岩佐元雄、原なぎさ、竹井謙之
  • Organizer: 第101回日本消化器病学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター （仙台市）
  • Year and Date: 2015-04-23 – 2015-04-25