2015 Fiscal Year Annual Research Report
非アルコール性脂肪肝炎の肝病態におけるインクレチン作用機序の解明
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25460999
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| Research Institution | Kochi University |
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Principal Investigator |
岡本 宣人 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 講師 (10346710)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西原 利治 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (60145125)
小野 正文 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 准教授 (70304681)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 肝臓学 / NASH / インクレチン / GLP-1 receptor / DM |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性などを背景病態としており、治療においてもこれらの改善が重要である。最近、肝細胞表面にインクレチン受容体の存在が確認されたことからインクレチンによる肝細胞への直接作用によるNASHの改善機序が想定されており、インクレチンによる肝臓への直接作用を介したNASH肝の病態改善における作用メカニズムを基礎的、臨床的に明らかにすることを目的として検討を行ってきた。
インクレチン関連薬は糖尿病治療であるばかりかNASHに対する効果も期待されている。しかし、これまで肝臓への直接的な作用機序は明らかとなっていなかった。これまでの我々の研究により、肝細胞表面にはわずかながらGLP-1受容体（GLP-1R）が発現していることが明らかとなった。さらに、その作用を増強するために発現ベクターを用いてGLP-1Rを肝細胞特異的に過剰発現させ、脂肪肝および糖代謝への影響を検討したところ、肝臓でのインスリン抵抗性改善に寄与することで肝脂肪化の改善効果があることが明らかとなった。さらに、糖負荷によるインスリン分泌亢進だけでなく、肝臓への糖の取り込み量の増加など、肝臓への直接作用に基づき血糖を調整する作用を有していることも明らかとなった。
GLP-1の作用機序として、膵臓や全身のみならず、肝細胞上のGLP-1Rを介した肝臓への直接を通した作用で肝の脂肪化、糖代謝を改善する作用があることが明らかとなった。このため、今後は当初の計画通り、肝細胞表面にあるインスリン受容体およびIRS-1, 2との
クロストークおよび、肝臓内での糖代謝におけるそれぞれのシグナルの役割について検討を行ったところ、肝細胞におけるGLP-1R下流のシグナルとIRS-1, 2とのクロストークが存在し、その両者の活性化が糖代謝および肝脂肪化の改善を促す作用があることが明らかとなった。
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Research Products
(22 results)
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[Journal Article] PNPLA3 is involved in hepatic fatty acid and triglyceride metabolism through XBP1 and modulation of endoplasmic reticulum stress in mice.2016
Author(s)
Ochi T, Munekage K, Ono M, Higuchi T, Tsuda M, Hayashi Y, Okamoto N, Toda K, Sakamoto S, Oben JA, Saibara T
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Journal Title
Hepatol Res.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Hepatocellular carcinoma in Japanese patients with nonalcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease: multicenter survey.2016
Author(s)
Tokushige K, Hyogo H, Nakajima T, Ono M, Kawaguchi T, Honda K, Eguchi Y, Nozaki Y, Kawanaka M, Tanaka S, Imajo K, Sumida Y, Kamada Y, Fujii H, Suzuki Y, Kogiso T, Karino Y, Munekage K, Kuromatsu R, Oeda S, Yanase M, Mori K, Ogawa Y, Seko Y, Takehara T, Itoh Y, Nakajima A, Saibara T, Toyota J, Chayama K, Hashimoto E,
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Journal Title
J Gastroenterol.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Magnetic Resonance Imaging More Accurately Classifies Steatosis and Fibrosis in Nonalcoholic Fatty Liver Disease Than Transient Elastography.2016
Author(s)
Imajo K, Kessoku T, Honda Y, Tomeno W, Ogawa Y, Mawatari H, Fujita K, Yoneda M, Taguri M, Hyogo H, Sumida Y, Ono M, Eguchi Y, Inoue T,Yamanaka T, Wada K, Saito S, Nakajima A
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Journal Title
Gastroenterology
Volume: 150
Pages: 626-37
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis.2015
Author(s)
Watanabe S, Hashimoto E, Ikejima K, Uto H, Ono M, Sumida Y, Seike M, Takei Y, Takehara T, Tokushige K, Nakajima A, Yoneda M, Saibara T,Shiota G, Sakaida I, Nakamuta M, Mizuta T, Tsubouchi H, Sugano K, Shimosegawa T.
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: 45
Pages: 363-77
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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