2015 Fiscal Year Annual Research Report
| Project/Area Number |
25461054
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
牧山 武 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30528302)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
|
| Keywords | 臨床心臓学 / 不整脈 / イオンチャネル |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
今年度は引き続き不整脈疾患の遺伝的背景の解明を目的とし以下の研究を行った。
１．エピネフリン負荷QT延長+洞不全症候群症例においてSCN5A遺伝子の最後のアミノ酸を変化させる変異（c.6046 G>A, p.V2016M）を検出し、HEK細胞を用いた過剰発現系において、電気生理学的機能解析を行った。野生型に比べて変異チャネルはピークNa電流量の低下を認め、臨床所見でみられる徐脈に合致する所見であった。PKA、PKC刺激による変化はエピネフリン負荷時のNaチャネル機能亢進を示唆する所見であった。LQT3に対するβ遮断薬の有効性に関してはエビデンスが少なくcontroversialであり、本研究は重要な知見を与えると考える。本研究は今年度論文発表を行った。（Chen et al. Heart Rhythm 2016）
２．疾患特異的iPS細胞を用いた解析
心臓L型カルシウムチャネルをコードするCACNA1C遺伝子は、その変異によりTimothy症候群（QT延長による致死性不整脈、合指症、免疫不全を伴う）という予後不良な疾患を引き起こすことが知られている。我々は、心外症状を伴わない軽症なQT延長症候群患者（CACNA1C-A582D変異）より疾患特異的iPS細胞を作製し、分化心筋において電気生理学的解析を行った。活動電位記録では、コントロールに比べA582Dにて有意に活動電位が延長していた。L型カルシウム電流記録では、電流の不活性化の障害によるチャネルの機能亢進を認め、QT延長に合致する所見と考えられた。現在本モデルを用いた薬効評価を進めている。他のLQT1,2,15に関しても同様の疾患特異的iPS細胞研究を進行中である。
研究期間全体を通して、複数の遺伝性不整脈疾患に関してiPS細胞モデルを確立し、電気生理学的異常の解析を行った。今後本モデルを用いた治療薬開発を行っていく予定である。
|
-
[Journal Article] Cardiac sodium channel mutation associated with epinephrine-induced QT prolongation and sinus node dysfunction2016
Author(s)
Chen J, Makiyama T*, Wuriyanghai Y, Ohno S, Sasaki K, Hayano M, Harita T, Nishiuchi S, Yuta Yamamoto, Ueyama T, Shimizu A, Horie M, Kimura T
-
Journal Title
Heart Rhythm
Volume: 13
Pages: 289-98
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
-
[Journal Article] The genetics underlying acquired long QT syndrome: impact for genetic screening2015
Author(s)
Itoh H, Crotti L, Aiba T, Spazzolini C, Denjoy I, Fressart V, Hayashi K, Nakajima T, Ohno S, Makiyama T, Wu J, Hasegawa K, Mastantuono E, Dagradi F, Pedrazzini M, Yamagishi M, Berthet M, Murakami Y, Shimizu W, Guicheney P, Schwartz PJ, Horie M
-
Journal Title
Eur Heart J
Volume: -
Pages: -
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Asymmetry of parental origin in long QT syndrome: preferential maternal transmission of KCNQ1 variants linked to channel dysfunction2015
Author(s)
Itoh H, Berthet M, Fressart V, Denjoy I, Maugenre S, Klug D, Mizusawa Y, Makiyama T, Hofman N, Stallmeyer B, Zumhagen S, Shimizu W, Wilde AA, Schulze-Bahr E, Horie M, Tezenas du Montcel S, Guicheney P
-
Journal Title
Eur J Hum Genet
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
-
[Journal Article] Significance of electrocardiogram recording in high intercostal spaces in patients with early repolarization syndrome2015
Author(s)
Kamakura T, Wada M, Nakajima I, Ishibashi K, Miyamoto K, Okamura H, Noda T, Aiba T, Takaki H, Yasuda S, Ogawa H, Shimizu W, Makiyama T, Kimura T, Kamakura S, Kusano K
-
Journal Title
Eur Heart J
Volume: -
Pages: -
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
