2015 Fiscal Year Annual Research Report
右心不全の発症進展における右室線維化／Rhoキナーゼ経路の関与の解明
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25461100
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
福本 義弘 久留米大学, 医学部, 教授 (70363372)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
下川 宏明 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00235681)
佐藤 公雄 東北大学, 学内共同利用施設等, 准教授 (80436120)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 右心不全 / 右室線維化 / Rhoキナーゼ / 内皮型一酸化窒素合成酵素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
右心不全は左心不全の末期に出現し、治療に難渋する病態である。また肺血管疾患・呼吸器疾患に伴う肺高血圧症を基礎疾患とする肺性心や先天性心疾患・左心疾患・三尖弁閉鎖不全症に伴う静脈系うっ血症状を来すが、右心不全に着目した研究はほとんどなく、その実態は不明である。
本研究では我々のこれまでの研究成果に基づき、未だ治療法が確立されていない右心不全の進展メカニズムおよび治療ターゲットを解明するため、右室線維化／Rhoキナーゼ経路の関与を明らかにした。
まず２種類の遺伝子改変マウス（内皮型NO合成酵素欠損 (eNOS-/-) マウスおよびコラーゲン融解酵素抵抗性 (Col R/R) マウス）を用いて、３週間の低酸素暴露により肺高血圧を作成し右心負荷を検討した。３週間の低酸素暴露では、eNOS-/-マウスではワイルドタイプ（WT）と比べ、右室収縮期圧および拡張末期圧が有意に上昇していたが、Col R/RマウスではWTと同等であった。組織学的検討から、eNOS -/- 低酸素マウスでは冠動脈周囲の炎症細胞浸潤および線維化が有意に増悪していたが、Col R/R低酸素マウスでは、それらの異常所見は認めなかった。電子顕微鏡でautophagyを検討したが、有意差は認めなかった。
次のヒトサンプルでの検討では、肺高血圧症に伴う右心不全で死亡した６名と、年齢性別をマッチさせたコントロール３名の右室剖検サンプルでは、右心不全を呈していると右室肥大、間質および冠動脈周囲の著明な線維化、右室毛細血管の減少、マクロファージの増加を認め、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）-2の発現およびRhoキナーゼ活性の亢進を認めた。MMP-9とRhoキナーゼタンパクの発現はコントロールと同等であった。
以上より右心不全の進行には、右室線維化とRhoキナーゼ活性の亢進が関与しており、新たな治療ターゲットとなり得る。
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[Journal Article] Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor in chronic thromboembolic pulmonary hypertension.2016
Author(s)
Yaoita N, Satoh K, Satoh T, Sugimura K, Tatebe S, Miyamichi-Yamamoto S, Aoki T, Miura M, Miyata S, Kawamura T, Horiuchi H, Fukumoto Y, Shimokawa H.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol
Volume: in press
Pages: in press
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Multiple beneficial effects of balloon pulmonary angioplasty in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension.2016
Author(s)
Tatebe S, Sugimura K, Aoki T, Miura M, Nochioka K, Yaoita N, Suzuki H, Sato H, Yamamoto S, Satoh K, Fukumoto Y, Shimokawa H.
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Journal Title
Circ J
Volume: 80
Pages: 980-988
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Growth differentiation factor 15 as a useful biomarker for mitochondrial disorders.2015
Author(s)
Yatsuga S, Fujita Y, Ishii A, Fukumoto Y, Arahata H, Kakuma T, Kojima T, Ito M, Tanaka M, Saiki R, Koga Y.
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Journal Title
Ann Neurol
Volume: 78
Pages: 814-823
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Long-term safety and efficacy of imatinib in pulmonary arterial hypertension.2015
Author(s)
Frost AE, Barst RJ, Hoeper MM, Chang HJ, Frantz RP, Fukumoto Y, Galié N, Hassoun PM, Klose H, Matsubara H, Morrell NW, Peacock AJ, Pfeifer M, Simonneau G, Tapson VF, Torres F, Dario Vizza C, Lawrence D, Yang W, Felser JM, Quinn DA, Ghofrani HA.
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Journal Title
J Heart Lung Transplant
Volume: 34
Pages: 1366-1375
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Ezetimibe combined with standard diet and exercise therapy improves insulin resistance and atherosclerotic markers in patients with metabolic syndrome.2015
Author(s)
Ohbu-Murayama K, Adachi H, Hirai Y, Enomoto M, Fukami A, Obuchi A, Yoshimura A, Nakamura S, Nohara Y, Nakao E, Umeki Y, Fukumoto Y.
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Journal Title
J Diabetes Investig
Volume: 6
Pages: 325-333
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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