2013 Fiscal Year Research-status Report
異なるタイプの動脈瘤（紡錘瘤・嚢状瘤・解離性動脈瘤）発症機序の解明
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25461142
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | National Defense Medical College |
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Principal Investigator |
磯田 菊生 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 病院, 講師 (00532475)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 動脈瘤 / 抗炎症性サイトカイン / 炎症細胞 |
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| Research Abstract |
動脈瘤形成における要因を検討するため、申請時に示したIL-1Ra欠損マウスを用いて、３つの実験を施行した。
1つ目としては外膜側に多数の炎症細胞が見られた後に動脈瘤形成を来すことが分かったので、骨髄由来の炎症細胞における抗炎症性サイトカインのIL-1Raの欠損が大きく関与している可能性を考え、野生型マウスとIL-1Ra欠損マウスの骨髄移植を施行した。早期の炎症性動脈瘤形成モデルとして、大腿動脈周囲にカフを巻き付けるモデルを使用した。野生型マウスの骨髄をIL-1Ra欠損マウスに移植するとIL-1Ra欠損マウスの骨髄を移植した場合より外膜側の炎症細胞数は減少し、血管の炎症や内膜肥厚、血管拡大を抑制することが分かった。逆に野生型マウスにIL-1Ra欠損マウスの骨髄を移植すると、野生型マウスの骨髄を移植した場合と比較して、外膜側の炎症細胞数は増え、血管の炎症やリモデリングが促進することが分かった。このことは、IL-1Raを動脈瘤形成抑制に有用である可能性を示唆している。
2つ目は、同様のカフ誘導の外膜炎症モデルにDPP-4阻害薬のアログリプチンを投与することで、炎症性動脈瘤の初期状態を抑制しうるかを検討した。DPP-4阻害薬投与群は生食投与群と比較して、血管の炎症・リモデリングが有意に抑制される結果が得られた。
3つ目はIL-1Ra欠損マウスと野生型マウスにアンジオテンシンIIを持続投与し、動脈瘤形成に関して差が生じるかの検討を行った。途中経過として、IL-1Ra欠損マウスでは野生型マウスより、血圧の有意な上昇、腎機能の有意な悪化、大動脈の炎症の有意な増悪を来すことが分かった。これはアンジオテンシンII誘導高血圧抑制にIL-1Raが寄与しているという全く新しい知見が得られたと思われる。
これらの結果は、国内外の学会で発表することができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
動脈瘤形成機序にIL-1Raが大きく寄与していることを明かにすることが出来たことや、DPP-4阻害薬が動脈瘤形成抑制に使える可能性を示すことができた。更に、アンジオテンシンII負荷による高血圧抑制にIL-1Raが大きく関与しているといった全く新しい知見を得ることができ、来年度以降の研究で新しい治療法開発に関する鍵が得られたと思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在、2年目の検討事項であった、紡錘瘤・嚢状瘤・解離性動脈瘤の３つのタイプの動脈瘤の免疫染色が進行中であり、外膜側に見られる炎症細胞の構成成分に差がある可能性を認めている。今後は更に免疫染色による検討を進め、新たな機序を解明する予定である。
更に、1年目の検討で見つかったIL-1RaがアンジオテンシンII誘導高血圧を抑制する機序を明かにすると共に、大腿動脈瘤のみならず大動脈瘤の発症におけるIL-1Raの作用を検討していく予定である。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
平成26年4月より順天堂大学へ移動するため、平成25年度後半施行予定の研究が次年度へ持ち越されることになった。
計画されていた3種類の動脈瘤の免疫染色、IL-1Ra欠損マウスのアンジオテンシンII負荷による大動脈瘤形成の新たなモデルマウス作成、およびアンジオテンシンII誘導の高血圧抑制におけるIL-1Raの役割とその機序解明を行う。
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