前向きコホートによる喘息とCOPD発症に対する危険因子の包括的解析

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25461147
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 坂本 透 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (50282356)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 檜澤 伸之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (00301896)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 喘息 / COPD / 肺機能 / 遺伝子多型

Outline of Annual Research Achievements

1318名の呼吸機能正常な日本人健常成人を対象とし、研究参加時の喫煙状況、アトピー素因、肺機能、遺伝子多型等と、新規喘息発症および新規COPD発症との関連を前向きに追跡調査している。5年間の追跡では、新規喘息発症者は39名、新規COPD発症者は16名であった。新規COPD発症群は正常者群に比べ、研究参加時の1秒率が有意に低下していた。また新規喘息発症群および新規COPD発症群は、正常者群に比べ研究参加時点の経年的な1秒量の減少が有意に大きかった。すなわち、研究参加時に肺機能が正常の健常人であっても、その後に喘息あるいはCOPDを発症する集団は、発症前から1秒量の急速な低下が認められることが明らかになった。
次にこの健常成人コホート967名と成人喘息患者213名の集団を用い、喘息発症に対してゲノムワイド関連解析を行った。その結果、ヒアルロン酸合成酵素HAS-2遺伝子上流の一塩基多型rs7846389がゲノムワイド水準を満たして喘息発症と関連していた。この多型はHAS-2遺伝子の発現に関連していた。研究結果はClin Exp Allergyに論文報告した。また、40歳以上の中高年になって発症する喘息集団に対しても、ゲノムワイド関連解析を行った。その結果、粘液分泌に関係すると考えられるPBMUCL2遺伝子の上流の一塩基多型が中高年発症喘息に関連していた。この多型はPBMUCL2発現に有意に関連していた。さらにこの多型は、びまん性汎細気管支炎発症とCOPD発症にも有意に関連していた。中高年発症喘息とびまん性汎細気管支炎、COPDの発症には共通の病態が関係している可能性が考えられた。この結果については、J Allergy Clin Immunolに論文投稿中である。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

日本人健常成人前向きコホートを追跡調査し、本研究の第一の目的である新規の喘息発症と新規のCOPD発症に対して関与する因子の解析を行った。その結果、発症前の経年的1秒量の減少が両疾患の新規発症に有意に関連していることが明らかにされた。
さらにゲノムワイド関連解析により、喘息発症とHAS-2遺伝子の関連、中高年での喘息発症とPBMUCL-2遺伝子との関連を明らかにすることができた。これは当初計画していた以上の進展である。

Strategy for Future Research Activity

平成27年度まで本研究の前向きコホートを追跡調査し、新規の喘息およびCOPD発症に関係する因子の解析を継続する。さらに、ゲノムワイド関連解析で検出された喘息発症に関連する一塩基多型について、新規の喘息発症とCOPD発症についての関連性を解析する。

Research Products

• [Journal Article] The effects of a Gly16Arg ADRB2 polymorphism on responses to salmeterol or montelukast in Japanese patients with mild persistent asthma. (2014)
  • Author(s): Konno S, Hizawa N, Makita H, Shimizu K, Sakamoto T, Kokubu F, Saito T, Endo T, Ninomiya H, Iijima H, Kaneko N, Ito YM, Nishimura M; J-Blossom Study Group.
  • Journal Title: Pharmacogenet Genomics Volume: 24 Pages: 246-255
  • DOI: 10.1097/FPC.0000000000000043.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] アレルゲン特異的IgE反応性から分類した喘息フェノタイプ―Thymic stromal lymphopoietin（TSLP）遺伝子と喫煙の役割― (2014)
  • Author(s): 飯島弘晃, 山田英恵, 谷田貝洋平, 金子美子, 内藤隆志, 坂本 透, 増子裕典, 広田朝光, 玉利真由美, 今野 哲, 西村正治, 檜澤伸之
  • Journal Title: アレルギー Volume: 63 Pages: 33-44
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Influence of MILR1 promoter polymorphism on expression levels and the phenotype of atopy. (2014)
  • Author(s): Nanatsue K, Ninomiya T, Tsuchiya M, Tahara-Hanaoka S, Shibuya A, Masuko H, Sakamoto T, Hizawa N, Arinami T, Noguchi E.
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 59 Pages: 480-483
  • DOI: 10.1038/jhg.2014.57
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Genomewide association study identifies HAS2 as a novel susceptibility gene for adult asthma in a Japanese population. (2014)
  • Author(s): Yatagai Y, Sakamoto T, Yamada H, Masuko H, Kaneko Y, Iijima H, Naito T, Noguchi E, Hirota T, Tamari M, Konno S, Nishimura M, Hizawa N.
  • Journal Title: Clin Exp Allergy Volume: 44 Pages: 1327-1334
  • DOI: 10.1111/cea.12415
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] The role of lung function genes in the development of asthma (2014)
  • Author(s): Yamada H, Yatagai Y, Masuko H, Sakamoto T, Iijima H, Naito T, Noguchi E, Hirota T, Tamari M, Hizawa N.
  • Organizer: American Thoracic Society 2014 International Conferenc
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center
  • Year and Date: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [Presentation] Genome-wide association study identifies hyaluronan synthase 2 (HAS2) as a susceptibility gene for adult asthma in a Japanese population (2014)
  • Author(s): Yatagai Y, Sakamoto T, Yamada H, Masuko H, Iijima H, Naito T, Noguchi E, Hirota T, Tamari M, Hizawa N.
  • Organizer: American Thoracic Society 2014 International Conferenc
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center
  • Year and Date: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [Presentation] 中高年発症喘息（late onset asthma: LOA）を対象とした網羅的遺伝子解析 (2014)
  • Author(s): 谷田貝洋平、山田英恵、金子美子、増子裕典、坂本 透、野口恵美子、飯島弘晃、内藤隆志、広田朝光、玉利真由美、今野 哲、西村正治、檜澤伸之
  • Organizer: 第26回日本アレルギー学会春期臨床大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2014-05-09 – 2014-05-11
• [Presentation] 健常人における吸入抗原のアレルギー感作に対するゲノム網羅的関連解析 (2014)
  • Author(s): 山田英恵、谷田貝洋平、増子裕典、飯島弘晃、内藤隆志、坂本 透、野口恵美子、広田朝光、玉利真由美、檜澤伸之
  • Organizer: 第26回日本アレルギー学会春期臨床大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2014-05-09 – 2014-05-11
• [Presentation] COPDに対するSalmeterol/Fluticasone配合剤の追加効果および効果予測因子に関する検討 (2014)
  • Author(s): 飯島弘晃、坂本 透、野村明広、児玉孝秀、山本祐介、橋本健一、鏑木孝之、檜澤伸之
  • Organizer: 第54回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [Presentation] 喘息発症における呼吸機能関連遺伝子の役割 (2014)
  • Author(s): 山田英恵、谷田貝洋平、増子裕典、飯島弘晃、内藤隆志、坂本 透、野口恵美子、広田朝光、玉利真由美、檜澤伸之
  • Organizer: 第54回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [Presentation] Hyaluronan synthase 2 (HAS2)遺伝子と喘息との関連-ゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）による検討- (2014)
  • Author(s): 谷田貝洋平、山田英恵、増子裕典、金子美子、飯島弘晃、内藤隆志、坂本 透、野口恵美子、広田朝光、玉利真由美、檜澤伸之
  • Organizer: 第54回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2014-04-25 – 2014-04-27