2013 Fiscal Year Research-status Report
ドライバー遺伝子変異依存肺癌に対するfinishing blow治療に関する研究
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25461172
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
弦間 昭彦 日本医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20234651)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
清家 正博 日本医科大学, 医学部, 准教授 (30366687)
田中 信之 日本医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80222115)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | driver gene 変異 / セカンドアタック / 肺癌 / p53 / cancer stem cell / 転写因子 |
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| Research Abstract |
今回の研究は、EGFR 遺伝子、ALK 遺伝子、 MET 遺伝子など、 driver gene 変異のある肺癌腫瘍に焦点を当て、同時期に攻撃するセカンドアタックの標的研究という戦略をたて、治癒を目指した研究である。この研究により、今までそれぞれの理由で検討されていない重要な標的（例えば、「cancer stem cell の性格に関連した因子」、「EGFR-RAS 系と別に考えるべき p53 周辺のシグナル関連因子」）に焦点を当て、「driver gene 治療の補助」という新たな役割の視点で、薬効を十分に発揮させることを目的とした研究である。そのため、(1) エピジェネティックな遺伝子異常関連薬剤（HDAC、メチル化関連薬剤）の感受性予測システムの構築、(2) cancer stem cell の性格を有する細胞とp53 関連シグナル修飾に焦点を当てる。(3) エピジェネティックな遺伝子異常制御による間接的標的分子コントロールを利用した新しい併用療法開発システムの構築、(4) driver gene 標的治療との併用療法を中心に模索する、という相で研究を進めている。
我々は、EGFR遺伝子変異を有するヒトNSCLCのゲフィチニブ感受性株を解析し、ゲフィチニブ投与によって或る転写因子の発現が抑制されることを見出した。この転写因子は、代謝変化を促すことで、癌が増大するように働く。この発現は、PI3K阻害剤及びmTOR阻害剤でも抑制されたことから、EGFR-PI3K-mTORの経路で誘導されると考えられた。また、アポトーシス抑制因子Mcl-1, Bcl-XL, Bcl-2の発現を誘導することを見いだした。従って、EGFR変異を有するNSCLCでアポトーシスを抑制することで、増殖及びゲフィチニブ感受性因子としての役割を担っていることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今までそれぞれの理由で検討されていない重要な標的（「cancer stem cell の性格に関連した因子」、「EGFR-RAS 系と別に考えるべき p53 周辺のシグナル関連因子」）などに焦点を当て、「driver gene 治療の補助」という新たな役割の視点で、薬効を十分に発揮させることを目的とした研究であり、(1) エピジェネティックな遺伝子異常関連薬剤（HDAC、メチル化関連薬剤）の感受性予測システムの構築、(2) cancer stem cell の性格を有する細胞とp53 関連シグナル修飾に焦点を当てる。(3) エピジェネティックな遺伝子異常制御による間接的標的分子コントロールを利用した新しい併用療法開発システムの構築、(4) driver gene 標的治療との併用療法を中心に模索する、などの研究を進めている。下流に或る標的として、転写因子が浮かび上がり、代謝変化のも関係することから、重要なステップを踏んだと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、以下の研究を進める。
（１）セカンドアタック候補因子の継続した探索を進める。すなわち、エピジェネティックな遺伝子異常関連薬剤（HDAC、メチル化関連薬剤）の感受性予測システムの構築、 cancer stem cell の性格を有する細胞とp53 関連シグナル修飾に焦点を当てる。
（２）進められている転写因子の制御法を開発する、
（３）driver gene 標的治療との併用療法を模索する。
その後、多くの臨床材料からの培養腫瘍細胞およびマウス移植腫瘍で併用効果を確認する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
研究上、可能性の高い分子が単離されたため、その因子に関した研究を進めた。結果的に、予定していた包括的研究支出が少額となった。
従来の２６年度研究予定とともに、前年度に予定していた包括的研究についても、来年度進める予定である。その他、すでに、単離した分子についても継続的に研究を進める。
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Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Significance of osteopontin in the sensitivity of malignant pleural mesothelioma to pemetrexed.2014
Author(s)
Takeuchi S, Seike M, Noro R, Soeno C, Sugano T, Zou F, Uesaka H, Nishijima N, Matsumoto M, Minegishi Y, Kubota K, Gemma A.
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Journal Title
Int J Oncol.
Volume: 44(6)
Pages: 1886-94
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Randomized Phase II Trial Comparing Carboplatin Plus Weekly Paclitaxel and Docetaxel Alone in Elderly Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: North Japan Lung Cancer Group Trial 0801.2014
Author(s)
Maemondo M, Inoue A, Sugawara S, Harada T, Minegishi Y, Usui K, Miwa K, Morikawa N, Kambe M, Ube K, Watanabe K, Ishimoto O, Sakakibara T, Gemma A, Nukiwa T.
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Journal Title
Oncologist
Volume: 19(4)
Pages: 352-3
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Panitumumab in Japanese patients with unresectable colorectal cancer: a post-marketing surveillance study of 3085 patients.2014
Author(s)
Boku N, Sugihara K, Kitagawa Y, Hatake K, Gemma A, Yamazaki N, Muro K, Hamaguchi T, Yoshino T, Yana I, Ueno H, Ohtsu A.
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Journal Title
Jpn J Clin Oncol
Volume: 44(3)
Pages: 214-23
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effectiveness of gefitinib against non-small-cell lung cancer with the uncommon EGFR mutations G719X and L861Q.2014
Author(s)
Watanabe S, Minegishi Y, Yoshizawa H, Maemondo M, Inoue A, Sugawara S, Isobe H, Harada M, Ishii Y, Gemma A, Hagiwara K, Kobayashi K.
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Journal Title
J Thorac Oncol.
Volume: 9(2)
Pages: 189-94
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Bortezomib therapy-related lung disease in Japanese patients with multiple myeloma: incidence, mortality and clinical characterization.2014
Author(s)
Yoshizawa K, Mukai HY, Miyazawa M, Miyao M, Ogawa Y, Ohyashiki K, Katoh T, Kusumoto M, Gemma A, Sakai F, Sugiyama Y, Hatake K, Fukuda Y, Kudoh S.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 105(2)
Pages: 195-201
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Distinct outcome of stage I lung adenocarcinoma with ACTN4 cell motility gene amplification.2013
Author(s)
Noro R, Honda K, Tsuta K, Ishii G, Maeshima AM, Miura N, Furuta K, Shibata T, Tsuda H, Ochiai A, Sakuma T, Nishijima N, Gemma A, Asamura H, Nagai K, Yamada T.
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Journal Title
Ann Oncol.
Volume: 24(10)
Pages: 2594-600
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Activity of EGFR-tyrosine kinase and ALK inhibitors for EML4-ALK-rearranged non-small-cell lung cancer harbored coexisting EGFR mutation.2013
Author(s)
Miyanaga A, Shimizu K, Noro R, Seike M, Kitamura K, Kosaihira S, Minegishi Y, Shukuya T, Yoshimura A, Kawamoto M, Tsuchiya S, Hagiwara K, Soda M, Takeuchi K, Yamamoto N, Mano H, Ishikawa Y, Gemma A.
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Journal Title
BMC Cancer
Volume: 13
Pages: 262
DOI
Peer Reviewed
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