ドライバー遺伝子変異依存肺癌に対するfinishing blow治療に関する研究

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25461172
• Research Institution: Nippon Medical School
• Principal Investigator: 弦間 昭彦 日本医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20234651)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 清家 正博 日本医科大学, 医学部, 准教授 (30366687) ; 田中 信之 日本医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80222115)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: driver gene 変異 / セカンドアタック / 肺癌 / p53 / cancer stem cell / 転写因子

Outline of Annual Research Achievements

今回の研究は、EGFR 、ALK 、 RET 、ROS など、 driver gene 変異のある腫瘍に焦点を当て、その治癒を目指した研究である。同時期にセカンドターゲットを攻撃し、耐性獲得の基を断ち治癒を目指す戦略にたっている。「同時期に攻撃されるべきセカンドターゲット」として、今までそれぞれの理由で検討されていない重要な標的に焦点をあてている。大きく、以下の２つの方向に向かって行なっている。第一に、治療直後生き残る腫瘍細胞の網羅的解析が挙げられる。第二に、driver geneシグナルと独立した生物学的に重要な因子に焦点を当てる解析である。具体的には、EGFR-RAS 系と別に考えるべき p53 周辺シグナルとsmall population である cancer stem cell 様性格関連の因子群を解析している。
ゲフィチニブ投与によって或る転写因子の発現が抑制されることを見出した。癌細胞は代謝を変化させて、酸素をあまり使わずに解糖系を亢進させてエネルギーを作り出している。この転写因子はこの代謝の変化を促すことで、癌が増大するように働く。この発現は、PI3K阻害剤及びmTOR阻害剤でも抑制されたことから、EGFR-PI3K-mTORの経路で誘導されると考えられた。また、アポトーシス抑制因子Mcl-1, Bcl-XL, Bcl-2の発現を誘導することを見いだした。アポトーシスを抑制することで、増殖及びゲフィチニブ感受性因子としての役割を担っていると考えられる。
また、EGFR-TKI 耐性に関するEMTやMET阻害薬耐性に関係するcancer stem cell 様性格のモデルを作成し得た。この系の治療標的検討も進んでいる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

今回の研究は、EGFR 遺伝子、ALK 遺伝子、 RET 遺伝子、ROS 遺伝子など、 driver gene 変異のある腫瘍の治癒を目指すため、同時期に攻撃するセカンドターゲットに焦点を当てた戦略の研究である別の角度からの治療標的を網羅的に検討、単離するとともに、「EGFR-RAS 系と別に考えるべき p53 シグナル変化」、「cancer stem cell関連因子」にも焦点を当て、第２の治療標的を検討してきた。その結果、アポトーシスに関係する転写因子、EMTやcancer stem cell 様性格関連の因子群を特定し、その生物学的役割も明確にしつつある。

Strategy for Future Research Activity

今後、以下の研究を進めて行く。
（１）セカンドアタック因子を尚継続して進める。
（２）転写因子の制御方法を開発する。
（３）今後、特定された因子に対する治療に適した化合物等による治療デザインを検討する。
（４）既に、製剤化されている化合物に対し、臨床研究を検討する。

Causes of Carryover

可能性の高い分子が単離され、個々の因子についての研究を進めた。また、網羅的解析についても、比較的絞った形での解析で興味深い因子を同定した。したがって、ユニークな因子同定に拘らず、同定された因子の新規知見の確認と周囲の因子の機能解析を中心に進めたため、比較的に費用は安価で進められた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

予定されていた２７年度研究は予定通り行なうとともに、樹立した研究モデルを用いて、より独創的な因子の同定を行なうために、昨年度予定された網羅的解析を予定通り行なう予定である。比較的高価な実費を伴い解析を予定している。

Research Products

• [Journal Article] MET FISH-positive status predicts short progression-free survival and overall survival after gefitinib treatment in lung adenocarcinoma with EGFR mutation. (2015)
  • Author(s): Noro R, Seike M, Zou F, Soeno C, Matsuda K, Sugano T, Nishijima N, Matsumoto M, Kitamura K, Kosaihira S, Minegishi Y, Yoshimura A, Kubota K, Gemma A.
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 15(1) Pages: 31
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Control of the MYC-eIF4E axis plus mTOR inhibitor treatment in small cell lung cancer. (2015)
  • Author(s): Matsumoto M, Seike M, Noro R, Soeno C, Sugano T, Takeuchi S, Miyanaga A, Kitamura K, Kubota K, Gemma A.
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 15(1) Pages: 241
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Nintedanib modulates surfactant protein-D expression in A549 human lung epithelial cells via the c-Jun N-terminal kinase-activator protein-1 pathway. (2015)
  • Author(s): Kamio K, Usuki J, Azuma A, Matsuda K, Ishii T, Inomata M, Hayashi H, Kokuho N, Fujita K, Saito Y, Miya T, Gemma A.
  • Journal Title: Pulm Pharmacol Ther. Volume: 5539(15) Pages: 00036
  • DOI: 10.1016/j.pupt.2015.03.001
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Factors associated with a poor response to gefitinib in the NEJ002 study: Smoking and the L858R mutation. (2015)
  • Author(s): Fukuhara T, Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, Gemma A, Harada M, Yoshizawa H, Kinoshita I, Fujita Y, Saijo Y, Hagiwara K, Morita S, Nukiwa T.
  • Journal Title: Lung Cancer Volume: 88(2) Pages: 181-6
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2015.02.004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Randomized phase II study of concurrent versus sequential alternating gefitinib and chemotherapy in previously untreated non-small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations: NEJ005/TCOG0902. (2015)
  • Author(s): Sugawara S, Oizumi S, Minato K, Harada T, Inoue A, Fujita Y, Maemondo M, Yoshizawa H, Ito K, Gemma A, Nishitsuji M, Harada M, Isobe H, Kinoshita I, Morita S, Kobayashi K, Hagiwara K, Kurihara M, Nukiwa T; North East Japan Study Group and Tokyo Cooperative Oncology Group
  • Journal Title: Ann Oncol. Volume: 26(5) Pages: 888-94
  • DOI: 10.1093/annonc/mdv063
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] First-line gefitinib for elderly patients with advanced NSCLC harboring EGFR mutations. A combined analysis of North-East Japan Study Group studies. (2015)
  • Author(s): Morikawa N, Minegishi Y, Inoue A, Maemondo M, Kobayashi K, Sugawara S, Harada M, Hagiwara K, Okinaga S, Oizumi S, Nukiwa T, Gemma A; North-East Japan Study Group.
  • Journal Title: Expert Opin Pharmacother. Volume: 16(4) Pages: 465-72
  • DOI: 10.1517/14656566.2015.1002396
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prognostic significance of PIK3CA and SOX2 in Asian patients with lung squamous cell carcinoma. (2015)
  • Author(s): Iijima Y, Seike M, Noro R, Ibi T, Takeuchi S, Mikami I, Koizumi K, Usuda J, Gemma A.
  • Journal Title: Int J Oncol. Volume: 46(2) Pages: 505-12
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2742
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] MiR-379/411 cluster regulates IL-18 and contributes to drug resistance in malignant pleural mesothelioma. (2015)
  • Author(s): Yamamoto K, Seike M, Takeuchi S, Soeno C, Miyanaga A, Noro R, Minegishi Y, Kubota K, Gemma A.
  • Journal Title: Oncol Rep. Volume: 32(6) Pages: 2365-72
  • DOI: 10.3892/or.2014.3481
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Final safety and efficacy of erlotinib in the phase 4 POLARSTAR surveillance study of 10 708 Japanese patients with non-small-cell lung cancer. (2014)
  • Author(s): Gemma A, Kudoh S, Ando M, Ohe Y, Nakagawa K, Johkoh T, Yamazaki N, Arakawa H, Inoue Y, Ebina M, Kusumoto M, Kuwano K, Sakai F, Taniguchi H, Fukuda Y, Seki A, Ishii T, Fukuoka M.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 105(12) Pages: 1584-90
  • DOI: 10.1111/cas.12550
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A phase II study of erlotinib monotherapy in pre-treated non-small cell lung cancer without EGFR gene mutation who have never/light smoking history: re-evaluation of EGFR gene status (NEJ006/TCOG0903). (2014)
  • Author(s): Matsumoto Y, Maemondo M, Ishii Y, Okudera K, Demura Y, Takamura K, Kobayashi K, Morikawa N, Gemma A, Ishimoto O, Usui K, Harada M, Miura S, Fujita Y, Sato I, Saijo Y; North-East Japan Study Group.
  • Journal Title: Lung Cancer Volume: 86(2) Pages: 195-200
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2014.08.019
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Incidence and clinical features of drug-induced lung injury in patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab: results of a prospective multicenter registry. (2014)
  • Author(s): Satoh T, Gemma A, Kudoh S, Sakai F, Yamaguchi K, Watanabe T, Ishiguro M, Inoshiri S, Izawa M, Sugihara K, Sakata Y.
  • Journal Title: Jpn J Clin Oncol. Volume: 44(11) Pages: 1032-9
  • DOI: 10.1093/jjco/hyu128
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A descriptive analysis of post-chemotherapy development of interstitial lung disease using spontaneous reporting data in Japan. (2014)
  • Author(s): Hirakawa A, Yonemori K, Kuwatsuka Y, Kodaira M, Yamamoto H, Yunokawa M, Hamada A, Shimizu C, Tamura K, Gemma A, Fujiwara Y.
  • Journal Title: Curr Drug Saf. Volume: 9(3) Pages: 220-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical features, anti-cancer treatments and outcomes of lung cancer patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema. (2014)
  • Author(s): Minegishi Y, Kokuho N, Miura Y, Matsumoto M, Miyanaga A, Noro R, Saito Y, Seike M, Kubota K, Azuma A, Kida K, Gemma A.
  • Journal Title: Lung Cancer Volume: 85(2) Pages: 258-63
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2014.05.016
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 肺癌におけるmicroRNA異常の解明と新規治療法の開発に向けた研究 (2014)
  • Author(s): 清家正博
  • Organizer: 第５５回日本肺癌学会（学会賞受賞講演）
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-11-15
  • Invited
• [Presentation] EMT による耐性 (2014)
  • Author(s): 清家正博
  • Organizer: 第５４回日本呼吸器学会（招請講演）
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-04-16
  • Invited
• [Book] オンコロジークリニカルガイド「肺癌化学療法」 (2014)
  • Author(s): 弦間昭彦
  • Total Pages: 432
  • Publisher: 南山堂
• [Book] 呼吸器疾患診療 最新ガイドライン (2014)
  • Author(s): 弦間昭彦
  • Total Pages: 395
  • Publisher: 総合医学社
• [Book] 分子標的治療薬マスターガイド (2014)
  • Author(s): 弦間昭彦
  • Total Pages: 255
  • Publisher: 中外医学社