慢性腎臓病患者における慢性炎症惹起の解明と制御性T細胞を用いた新規治療戦略

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25461214
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 加藤 佐和子 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任講師 (80625757)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丸山 彰一 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10362253) ; 坪井 直毅 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (50566958) ; 安田 宜成 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座准教授 (60432259) ; 佐藤 和一 藤田保健衛生大学, 医学部, 准教授 (90508920)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 慢性炎症 / リンパ球

Outline of Annual Research Achievements

この研究では、現在進行中の慢性腎臓病（CKD)患者における慢性炎症と動脈硬化性疾患、感染症、予後を検討する前向きコホート研究NISE study (Nagoya Immunity System in the End-stage renal disease study)の参加者から静脈血を採取し、１）リンパ球を分離　２）Flow cytometry法にてリンパ球の機能解析、リンパ球分画の単離　3)DNAメチル化の解析　4)血清中の炎症性マーカーの定量し、CKD患者の死亡率上昇のメカニズムを探ることを目的としている。現在、登録患者数を追加するとともに、末梢血よりリンパ球分離し、凍結保存を進めている。今期の実績としては、炎症性サイトカインIL-6の測定、リンパ球分離の基礎的データ解析も含め、末梢血白血球象をもとにNISE studyデータベースに入力し、臨床情報と比較検討し、報告を行った。腫瘍学や循環器分野で、末梢血好中球/リンパ球比(neutrophil/lymphocyte ratio :N/L比)は、好中球数の増加は炎症を、リンパ球数の低下はストレスや栄養不良を反映し、N/L比の上昇は予後危険因子であることが報告されている。そこで、NISE study に登録されたCKD患者について、N/L比を検討したところ、N/L比の上昇は、透析導入後の心血管イベントの早期発症、発症頻度の増加に関与し、心血管イベントの危険因子であることが示された。心血管合併症などの予後予測因子として世界的に最も広く研究されている炎症マーカーはCRPである。今回の研究では、透析導入時のIL-6、CRPの上昇は心血管イベントに関与せず、N/L比の上昇のみが年齢、性別、糖尿病で補正しても心血管イベントに対する相対危険度の上昇に関与していた。本年度は炎症惹起のメカニズムの解明までは達成できなかったものの、リンパ球などの免疫担当細胞のアンバランスが、CKD患者における死亡率の上昇に関与していると検証された。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

本年度は、A) CKD患者の臨床症状のデータベース、B) 免疫担当細胞（リンパ球）の採取、解析、C）DNAメチル化の解析、D) 血清中の炎症性マーカーの測定をすることになっている。
このうち、A)D)については、新規登録患者約20名と血清の回収など予定通り進んでいる。しかし、B)の免疫担当細胞の採取、解析に進めていない。リンパ球分離をするためには、静脈採血を行ってから速やかに分離作業に入る必要があるが、共同研究施設の体制等により条件をみたす施設が限られてくる。また、おそらく、CKD患者特有の慢性炎症状態に関与していると思われるが、当初の予定より分離されるリンパ球数が少なく、繰り返しの採血が必要になる症例などが発生している。

Strategy for Future Research Activity

H27度も、A) CKD患者の臨床症状のデータベース、B) 免疫担当細胞（リンパ球）の採取、解析、C）DNAメチル化の解析、D) 血清中の炎症性マーカーの測定を進めていく。
H27度度は、登録施設の見直しを含めた体制の再確認を行い、B)C)を行える登録患者（リンパ球分離）を増やしていく。
H26年度に行ったような、CKD患者における免疫担当細胞の異常についても検討し、効率よくリンパ球分離ができる方法についても検討していく。

Research Products

• [Journal Article] Development and validation of a short-version checklist for patients undergoing hemodialysis based on the International Classification of Functioning, Disability and Health. (2014)
  • Author(s): Tsutsui H, Ohkubo T, Tsuruta Y, Kato S, Yasuda Y, Oshida Y.
  • Journal Title: Clin Exp Nephrol Volume: Epub Pages: Epub
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neutrophil/lymphocyte ratio as a predictor of cardiovascular events in incident dialysis patients: a Japanese prospective cohort study. (2014)
  • Author(s): Abe T, Kato S, Tsuruta Y, Sugiura S, Katsuno T, Kosugi T, Tsuboi N, Matsuo S, Maruyama S.
  • Journal Title: Clin Exp Neph Volume: Epub Pages: Epub
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Patient age and the prognosis of idiopathic membranous nephropathy. (2014)
  • Author(s): Yamaguchi M, Ando M, Yamamoto R, Akiyama S, Kato S, Katsuno T, Kosugi T, Sato W, Tsuboi N, Yasuda Y, Mizuno M, Ito Y, Matsuo S, Maruyama S.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9(10) Pages: e110376
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0110376
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Validity of a checklist for hemodialysis patients based on the International Classification Of Functioning, Disability and Health. (2014)
  • Author(s): Tsutsui H, Ojima T, Tsuruta Y, Kato S, Yasuda Y, Oshida Y.
  • Journal Title: Ther Apher Dial. Volume: 18(5) Pages: 473-80
  • DOI: 10.1111/1744-9987.12163
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Smoking is a risk factor for the progression of idiopathic membranous nephropathy. (2014)
  • Author(s): Yamaguchi M, Ando M, Yamamoto R, Akiyama S, Kato S, Katsuno T, Kosugi T, Sato W, Tsuboi N, Yasuda Y, Mizuno M, Ito Y, Matsuo S, Maruyama S.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9(6) Pages: e100835
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0100835
  • Open Access
• [Journal Article] A multicenter cross-sectional study of circulating soluble urokinase receptor in Japanese patients with glomerular disease. (2014)
  • Author(s): Wada T, Nangaku M, Maruyama S, Imai E, Shoji K, Kato S, Endo T, Muso E, Kamata K, Yokoyama H, Fujimoto K, Obata Y, Nishino T, Kato H, Uchida S, Sasatomi Y, Saito T, Matsuo S.
  • Journal Title: Kidney Int. Volume: 85(3) Pages: 641-8
  • DOI: 10.1038/ki.2013.544
  • Open Access
• [Presentation] High Ferritin Level and Low Nutrition Status Predicts Higher Risk of Infection-Related Hospitalization in Incident Dialysis Patients: A Japanese Prospective Cohort Study (2014)
  • Author(s): Sawako Kato, MD, PhD, Shoichi Maruyama, MD, Bengt Lindholm, MD, PhD, Yukio Yuzawa, MD, Yoshinari Tsuruta, MD, Seiichi Matsuo, MD.
  • Organizer: Kidney Week 2014
  • Place of Presentation: フィラデルフィア (米国)
  • Year and Date: 2014-11-11 – 2014-11-16
• [Presentation] Home Blood Pressure Telemonitoring System Among Patients with CKD: An Attempt to Achieve Optimal Blood Pressure Control with Real-Time Remote. (2014)
  • Author(s): Yoshinari Yasuda, MD, PhD, Misao Niwa, Kanako Shibata, Mayumi Kamiya, Imai Junko, Sawako Kato, MD, PhD, Shoichi Maruyama, MD, Seiichi Matsuo, MD.
  • Organizer: Kidney Week 2014
  • Place of Presentation: フィラデルフィア (米国)
  • Year and Date: 2014-11-11 – 2014-11-16
• [Presentation] Smoking Is a Risk Factor for the Relapse of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA)-Associated Vasculitis. (2014)
  • Author(s): Makoto Yamaguchi, MD, Sawako Kato, MD, PhD, Takuji Ishimoto, MD, PhD, Tomoki Kosugi, MD, PhD, Waichi Sato, MD, PhD, Naotake Tsuboi, MD, PhD, Masashi Mizuno, MD, PhD, Yasuhiko Ito, MD, PhD, Seiichi Matsuo, MD, Shoichi Maruyama, MD.
  • Organizer: Kidney Week 2014
  • Place of Presentation: フィラデルフィア (米国)
  • Year and Date: 2014-11-11 – 2014-11-16
• [Presentation] 顕正蛋白尿期の2型糖尿病患者におけるアルダクトンの蛋白尿減少効果 (2014)
  • Author(s): 加藤 佐和子
  • Organizer: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [Presentation] 透析導入時の血清マグネシウム値と背景因子の関連についての検討 (2014)
  • Author(s): 田中 章仁、加藤 規利、勝野 敬之、尾崎 武徳、加藤 佐和子、小杉 智規、佐藤 和一、坪井 直毅、丸山 彰一、稲熊 大城、松尾 清一
  • Organizer: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [Presentation] 喫煙と特発性膜性腎症の腎予後との関連性について (2014)
  • Author(s): 山口 真、安藤 昌彦、秋山 真一、加藤 佐和子、勝野 敬之、小杉 智規、佐藤 和一、坪井 直毅、安田 宜成、水野 正司、伊藤 恭彦、松尾 清一、丸山 彰一
  • Organizer: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [Presentation] アルブミン尿区分評価における早朝尿の重要性 (2014)
  • Author(s): 丹羽 操、安田 宜成、今井 順子、鈴木 進、加藤 佐和子、丸山 彰一、松尾 清一
  • Organizer: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [Presentation] 腎移植ドナーにおける腎血漿流量と濾過率：健常者における基準値設定の試み (2014)
  • Author(s): 今井 順子、安田 宜成、丹羽 操、鈴木 進、加藤 佐和子、丸山 彰一、松尾 清一
  • Organizer: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [Presentation] IS TELOMERE ATTRITION LINKED TO INTERLEUKIN 6 LEVELS BUT NOT WHITE BLOOD CELL COUNTS IN JAPANESE DIALYSIS PATIENTS? (2014)
  • Author(s): Sawako Kato, Bengt Lindholm, Peter Stenvinkel, Paul G Shiels, Louise Nordfors ,Yukio Yuzawa, Seiichi Matsuo, Shoichi Maruyama
  • Organizer: the 51st ERA-EDTA Congress
  • Place of Presentation: オランダ ,アムステルダム
  • Year and Date: 2014-05-31 – 2014-06-03
• [Presentation] Spironolactone improving intrarenal renin-angiotensin system activation in type ２diabetic nephropathy patients with overt albuminuria. (2014)
  • Author(s): Sawako Kato,Shoichi Maruyama, Hirofumi Makino, Jun Wada, Takashi Uzu, Hisazumi Araki,Daisuke Koya,Keizo Kanasaki, Akira Nishiyama,Hiroyuki Kobori, Enyu Imai, Masahiko Ando, Yutaka Oiso, Seiichi Matsuo
  • Organizer: The 14th Asian Pacific Congress of Nephrology
  • Place of Presentation: 品川プリンスホテル(東京都港区)
  • Year and Date: 2014-05-14 – 2014-05-17