2014 Fiscal Year Research-status Report
Project/Area Number |
25461216
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Research Institution | Nagoya University |
Principal Investigator |
丸山 彰一 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10362253)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
秋山 真一 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任講師 (20500010)
坪井 直毅 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (50566958)
松尾 清一 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70190410)
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Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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Keywords | 脂肪 / 間葉系幹細胞 / 間葉系間質細胞 / オートファジー / 微小環境因子 / M2マクロファージ / HGF |
Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは脂肪由来間葉系幹細胞(ASC)に着目し血清培養法を開発した。低血清培養脂肪由来間葉系幹細胞(LASC)は高血清培養ASC(HASC)や骨髄由来間葉系幹細胞(BM-MSC)と比較して、強い再生促進作用と免疫抑制作用を有する。LASCからの再生促進因子としては、hepatocyte growth factor (HGF)が重要であることを見出している。また、免疫抑制作用のひとつとして、免疫調整性M2型マクロファージを誘導することを見出した。しかし、その分子メカニズムには依然不明な点が多い。 まず、オートファジーに着目して検討を行った。本年度は、LASCではHASCと比較してオートファジーが亢進していることを、条件を変えて検証した。低酸素状態や低ブドウ糖培養液では、LASCのオートファジーに明確な影響は見られなかった。ラパマイシン以外のmTOR阻害薬の影響を試したが、LASCのオートファジーをさらに亢進させることはできなかった。そこで、LASCとHASCの代謝を比較する目的で、代謝産物を網羅的に調べ比較検討した。現在、LASCでは解糖系が亢進し、TCA回路は抑制されている可能性につき検討している。 これまでにラットLASCがIL-6を分泌して、M2マクロファージを誘導することを見出していた。本年度は、ヒトのLASCとHASCおよび骨髄由来幹細胞(BM-MSC)が分泌するサイトカインを網羅的に検出し、比較検討した。LASCはHGFやMCP-1を多く発現していた。ヒトにおいては、IL-6の発現量に明確な差はみられなかった。ヒト、ラット、マウスでは、同じLASCでも発現する分子が違っている可能性があるため、各動物に共通する因子に着目して検討することが有用と考えている。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究は、当初オートファジー(自食作用)に着目して検討を開始した。オートファジーは飢餓状態で亢進する現象で、細胞内浄化作用・老化抑制などに作用する。申請者は免疫染色および電子顕微鏡による観察で、LASC ではHASC と比較してオートファジーが亢進していることを見出した。そこで、申請者は「LASC における免疫抑制作用にはオートファジーが関与する。」という仮説を立てた。しかし、LASCにおいてオートファジーはすでに亢進しており、薬剤や培養条件を調整することでさらに亢進させることは困難であることが判明した。そこで、LASCとHASCとBM-MSCの比較をすることで、LASCの特徴を明確にして、LASCの高機能化の方向性を探るという方針転換を行ったため、当初の進捗予定とはずれを生じている。また、研究途中で、ヒト、ラット、マウスのLASCで発現する分子は必ずしも一致しないことが明らかになった。研究は、あくまでヒトの細胞を中心として、進める必要があり、若干の方向転換を要した。
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Strategy for Future Research Activity |
LASC には、強い再生促進作用と免疫抑制作用がある。その分子メカニズムの一部として、HGFを介した血管新生や臓器再生、IL-6やPG-E2を介したM2型マクロファージ誘導を見出している。これまでは、ラット、マウス、ヒトの脂肪を用いて、各種検討をしてきたが、必ずしも分子発現プロファイルが一致しない。そこで、今後の研究の推進方策として、まずはヒトのLASCを中心に据える。最終的には、ヒト細胞の治療効果を明確にする必要があるが、そのためのin vivoの系を構築する必要がある。具体的には、ヒトLASCをラットおよびマウスの障害モデルに投与し、その治療効果を確認する。現在、通常のラットおよび免疫不全ラット(Nude rat)、通常のマウス(C57B6)とNOD-SCIDマウスを準備し、それぞれで腎障害モデルを作成する。そこに、同種あるいは異種の細胞製剤を投与して、治療効果を確認する。現在、そのための準備を進めている。また、オートファジーに着目することを修正し、今後はLASCの代謝経路に着目した検討を進める予定である。具体的には、解糖系とTCAサイクル、尿素サイクルに着目し、LASC、HASC,BM-MSCにおけて、これらの代謝経路に関連する分子を網羅的に解析する予定である。その結果を、LASC培養の高機能化に応用する予定である。
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[Journal Article] Patient age and the prognosis of idiopathic membranous nephropathy.2014
Author(s)
Yamaguchi M, Ando M, Yamamoto R, Akiyama S, Kato S, Katsuno T, Kosugi T, Sato W, Tsuboi N, Yasuda Y, Mizuno M, Ito Y, Matsuo S, Maruyama S.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 9(10)
Pages: 110376
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Midkine Regulates BP through Cytochrome P450-Derived Eicosanoids.2014
Author(s)
Sato Y, Sato W, Maruyama S, Wilcox CS, Falck JR, Masuda T, Kosugi T, Kojima H, Maeda K, Furuhashi K, Ando M, Imai E, Matsuo S, Kadomatsu K.
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Journal Title
J Am Soc Nephrol
Volume: Epub
Pages: Epub
Peer Reviewed
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[Journal Article] Outcomes of primary nephrotic syndrome in elderly Japanese: retrospective analysis of the Japan Renal Biopsy Registry (J-RBR).2014
Author(s)
Yokoyama H, Sugiyama H, Narita I, Saito T, Yamagata K, Nishio S, Fujimoto S, Mori N, Yuzawa Y, Okuda S, Maruyama S, Sato H, Ueda Y, Makino H, Matsuo S.
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Journal Title
Clin Exp Nephrol
Volume: Epub
Pages: Epub
Peer Reviewed
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[Journal Article] Smoking is a risk factor for the progression of idiopathic membranous nephropathy.2014
Author(s)
Yamaguchi M, Ando M, Yamamoto R, Akiyama S, Kato S, Katsuno T, Kosugi T, Sato W, Tsuboi N, Yasuda Y, Mizuno M, Ito Y, Matsuo S, Maruyama S.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9(6)
Pages: e100835
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Lysine pyrrolation is a naturally-occurring covalent modification involved in the production of DNA mimic proteins.2014
Author(s)
Miyashita H, Chikazawa M, Otaki N, Hioki Y, Shimozu Y, Nakashima F, Shibata T, Hagihara Y, Maruyama S, Matsumi N, Uchida K.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 4
Pages: 5343
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A multicenter cross-sectional study of circulating soluble urokinase receptor in Japanese patients with glomerular disease.2014
Author(s)
Wada T, Nangaku M, Maruyama S, Imai E, Shoji K, Kato S, Endo T, Muso E, Kamata K, Yokoyama H, Fujimoto K, Obata Y, Nishino T, Kato H, Uchida S, Sasatomi Y, Saito T, Matsuo S.
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Journal Title
Kidney Int
Volume: 85(3)
Pages: 641-8
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Geriatric nutritional risk index accurately predicts cardiovascular mortality in incident hemodialysis patients.2014
Author(s)
Takahashi H, Ito Y, Ishii H, Aoyama T, Kamoi D, Kasuga H, Yasuda K, Maruyama S, Matsuo S, Murohara T, Yuzawa Y.
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Journal Title
J Cardiol.
Volume: 64(1)
Pages: 32-6
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Rat adipose tissue-derived stem cells attenuate peritoneal injuries in rat zymosan-induced peritonitis accompanied by complement activation.2014
Author(s)
Kim H, Mizuno M, Furuhashi K, Katsuno T, Ozaki T, Yasuda K, Tsuboi N, Sato W, Suzuki Y, Matsuo S, Ito Y, Maruyama S.
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Journal Title
Cytotherapy
Volume: 16(3)
Pages: 357-68
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Significance of combined cyclosporine-prednisolone therapy and cyclosporine blood concentration monitoring for idiopathic membranous nephropathy with steroid-resistant nephrotic syndrome: a randomized controlled multicenter trial.2014
Author(s)
Saito T, Iwano M, Matsumoto K, Mitarai T, Yokoyama H, Yorioka N, Nishi S, Yoshimura A, Sato H, Ogahara S, Shuto H, Kataoka Y, Ueda S, Koyama A, Maruyama S, Nangaku M, Imai E, Matsuo S,
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Journal Title
Clin Exp Nephrol
Volume: 18(5)
Pages: 784-94
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Long-term effects of spironolactone in peritoneal dialysis patients.2014
Author(s)
Ito Y, Mizuno M, Suzuki Y, Tamai H, Hiramatsu T, Ohashi H, Ito I, Kasuga H, Horie M, Maruyama S, Yuzawa Y, Matsubara T, Matsuo S
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Journal Title
J Am Soc Nephrol
Volume: 25(5)
Pages: 1094-102
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] CD147/basigin reflects renal dysfunction in patients with acute kidney injury.2014
Author(s)
Nagaya H, Kosugi T, Maeda-Hori M, Maeda K, Sato Y, Kojima H, Hayashi H, Kato N, Ishimoto T, Sato W, Yuzawa Y, Matsuo S, Kadomatsu K, Maruyama S.
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Journal Title
Clin Exp Nephrol
Volume: 18(5)
Pages: 746-54
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Can Be a New Target to Improve Ultrafiltration Dysfunction in Methylglyoxal-Induced Peritoneal Injury2014
Author(s)
Takeshi Terabayashi, MD, Yasuhiko Ito, MD, PhD, Masashi Mizuno, MD, PhD, Yasuhiro Suzuki, MD, Hiroshi Kinashi, MD, Fumiko Sakata, Shoichi Maruyama, MD, Yoshifumi Takei, PhD, Seiichi Matsuo, MD.
Organizer
Kidney Week 2014
Place of Presentation
フィラデルフィア (米国)
Year and Date
2014-11-11 – 2014-11-16
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[Presentation] High Ferritin Level and Low Nutrition Status Predicts Higher Risk of Infection-Related Hospitalization in Incident Dialysis Patients: A Japanese Prospective Cohort Study2014
Author(s)
Sawako Kato, MD, PhD, Shoichi Maruyama, MD, Bengt Lindholm, MD, PhD, Yukio Yuzawa, MD, Yoshinari Tsuruta, MD, Seiichi Matsuo, MD.
Organizer
Kidney Week 2014
Place of Presentation
フィラデルフィア (米国)
Year and Date
2014-11-11 – 2014-11-16
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[Presentation] Aortic Calcification Was Accelerated After Radical Nephrectomy: Clinical Impact of GFR Decline for Vascular Calcification2014
Author(s)
Yoshinari Yasuda, MD, PhD, Akitaka Suzuki, MD, Ryohei Hattori, MD, Yasuhito Funahashi, MD, PhD, Shoichi Maruyama, MD, Seiichi Matsuo, MD. CKD
Organizer
Kidney Week 2014
Place of Presentation
フィラデルフィア (米国)
Year and Date
2014-11-11 – 2014-11-16
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[Presentation] The Growth Factor Midkine Reflect the Disease Activity in Lupus Nephritis2014
Author(s)
Tomohiro Masuda, MD, Kayaho Maeda, MD, Waichi Sato, MD, PhD, Tomoki Kosugi, MD, PhD, Yuka Sato, MD, Takuji Ishimoto, MD, PhD, Seiichi Matsuo, MD, Shoichi Maruyama, MD.
Organizer
Kidney Week 2014
Place of Presentation
フィラデルフィア (米国)
Year and Date
2014-11-11 – 2014-11-16
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[Presentation] Home Blood Pressure Telemonitoring System Among Patients with CKD: An Attempt to Achieve Optimal Blood Pressure Control with Real-Time Remote.2014
Author(s)
Yoshinari Yasuda, MD, PhD, Misao Niwa, Kanako Shibata, Mayumi Kamiya, Imai Junko, Sawako Kato, MD, PhD, Shoichi Maruyama, MD, Seiichi Matsuo, MD.
Organizer
Kidney Week 2014
Place of Presentation
フィラデルフィア (米国)
Year and Date
2014-11-11 – 2014-11-16
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[Presentation] 膜性腎症とPLA2R2014
Author(s)
丸山 彰一、秋山 真一、松尾 清一
Organizer
第57回日本腎臓学会学術総
Place of Presentation
パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
Year and Date
2014-07-04 – 2014-07-06
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[Presentation] Spironolactone improving intrarenal renin-angiotensin system activation in type 2diabetic nephropathy patients with overt albuminuria.2014
Author(s)
Sawako Kato, Shoichi Maruyama, Hirofumi Makino, Jun Wada, Takashi Uzu, Hisazumi Araki, Daisuke Koya,Keizo Kanasaki, Akira Nishiyama, Hiroyuki Kobori,Enyu Imai,Masahiko Ando, Yutaka Oiso, Seiichi Matsuo
Organizer
The 14th Asian Pacific Congress of Nephrology
Place of Presentation
品川プリンスホテル(東京都港区)
Year and Date
2014-05-14 – 2014-05-17
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