2014 Fiscal Year Research-status Report
尿毒症物質をターゲットとした透析患者の心血管疾患発症の抑制を目指す包括的研究
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25461250
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
森 克仁 大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60382040)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
庄司 哲雄 大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40271192)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | インドキシル硫酸 / fetuin-A / 尿毒症 / 透析 / 血管石灰化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、透析患者の心血管疾患発症・全死亡に、代表的な尿毒症物質であるインドキシル硫酸(IS)の蓄積が関与するのか、その過程で、透析患者の予後予測因子であるfetuin-Aも関わっているのか、を検討している。
臨床研究に関しては、5年間の前向き観察コホート（DREAM cohort：517名の血液透析患者の血清とアウトカムの記録あり）を中心に検討中である。血清のIS、fetuin-Aの測定は終了し、今後、統計解析に入る予定である。
臨床的には石灰化抑制因子であるfetuin-A低値群では、透析患者の生命予後が不良であることはよく知られている。そこで尿毒症物質であるISが肝から分泌されるfetuin-A産生を抑制しているという仮説を立てた。その実証のため、基礎研究においてHepG2細胞を用い、ISのfetuin-A発現に対する影響を確認した。仮説通り、ISはHepG2細胞におけるfetuin-Aの発現を濃度依存的に、かつ経時的に抑制した。ISによるfetuin-A抑制の機序を探るため、酸化ストレス、MAP kinase系について検討を行ったが、抗酸化剤投与、ISによりリン酸化されるp38のノックダウンも試みたが、変化が認められなかった。そこでダイオキシンの受容体として知られるAryl hydrocarbon receptor (AhR)に着目した。ISは転写因子AhRを活性化することが報告されているため、HepG2細胞においてAhRのノックダウンを施行した。その結果、ISによるfetuin-Aの発現抑制はAhRのノックダウンにより回復することが観察された。以上のことから、ISはAhRを介してfetuin-A発現を抑制していることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
基礎研究に関しては、in vitroの研究はISによるfetuin-A発現抑制にAhRが関与していることを解明し、論文投稿中であり、予定より進展している。一方、in vivo研究は、2度目の論文revisionに対して、追加実験を重ねている影響もあり、予定より遅れている。
臨床研究については、IS、fetuin-Aの測定は終了しているが、統計解析に至っておらず、全体的にやや遅れている状況である。
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| Strategy for Future Research Activity |
臨床研究においては、ベースラインのISが透析患者の心血管イベント・全死亡の予測因子であるのか統計解析を行う。また、血清IS濃度と血清fetuin-A濃度は逆相関するのかについても検討する。また、以前に我々は、血清Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) が透析患者における全死亡の予測因子であることを報告しており、このDREAM cohortでは心血管イベント発症の有意な予測因子であることを確認しており、透析患者の心血管疾患発症を抑制するという本研究の目的より、関連事項として研究をすすめたい。
基礎研究に関しては、現在、投稿した論文のrevisionで、追加実験中であり、終了すれば、in vivo研究に取り掛かりたい。
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| Causes of Carryover |
平成25年度に、基礎研究のkey dataがすでに得られていたこと、及び、予定していた国際学会へ参加できなかったことより、予測をかなり下回る支出となった。平成26年度は、in vitroの基礎研究が順調に進み、予定以上の支出であったが、平成25年度の繰り越し分が多く、最終的に次年度（平成27年度）使用額となった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
現在、基礎研究の論文revision中であり、追加実験用の費用が見込まれる。さらに、in vivo実験用の支出、臨床研究の統計解析用ソフトなどの経費も必要である。
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[Presentation] Indoxyl Sulfate Suppresses Hepatic Fetuin-A Expression through Aryl Hydrocarbon Receptor2014
Author(s)
Ochi A, Mori K, Nakatani S, Emoto M, Motoyama K, Morioka T, Fukumoto S, Imanishi Y, Shoji T, Ishimura E, Inaba M
Organizer
ASN Kidney Week 2014
Place of Presentation
Philadelphia (USA)
Year and Date
2014-11-11 – 2014-11-16
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