2013 Fiscal Year Research-status Report
FAPにおける低分子薬剤のアミロイド線維沈着抑制機序の解明と根治治療への応用
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25461275
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
矢崎 正英 信州大学, 医学系研究科, 准教授 (70372513)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ＦＡＰ / amyloid turnover / 肝移植 / ジフルニサル / 野生型TTR |
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| Research Abstract |
現在、家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)の治療において、ジフルニサルやタファミディスの経口投与の有効性が注目されている。ジフルニサル及びタファミディスは、血中のトランスサイレチンを安定化することにより、アミロイド線維の形成を抑制しているものと考えられているが、これらの薬剤のアミロイド線維形成抑制に対する分子機序は未だ不明である。今回、ジフルニサル投与後の患者の腹壁脂肪・胃沈着アミロイドを組織学的・生化学的に検索し、未治療患者、あるいは肝移植後の患者との比較により、ジフルニサル治療のアミロイド線維形成抑制に関する分子病態機序と、また沈着組織側での分子病態の変化を明らかにする。この研究成果は、肝移植治療にジフルニサルを併用することで、移植後FAP患者のアミロイド消失を促進し、一部の患者で問題となる心筋アミロイドの進展予防に応用できるものと考えられる。平成25年度は、肝移植後にジフルニサル投与患者の胃粘膜組織について、アミロイドの沈着量の推移と、沈着アミロイド構成成分の解析を行った。現在移植後ジフルニサル投与FAP患者2名について、肝移植後5-7年経過観察し、胃粘膜生検を経時的に施行しているが、どちらも明らかにアミロイド沈着量が減少している。アミロイド蛋白の解析では、生検時期によって、野生型TTRが優性であったり変異型TTRが優性であったりと一定したデータは得られていない。上記の結果は、移植後にジフルニサルを投与し、確実に野生型TTRの沈着を抑止している可能性を示している。また、沈着量が減少していることから、確実にアミロイド沈着機構を抑止できれば、アミロイド融解が促進される可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在、肝移植後ＦＡＰ患者に対してジフルニサルを投与し、そのアミロイド発症抑制メアニズムについて、ほぼ計画通り検索遂行中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成26年度は、肝移植未施行ジフルニサル投与患者の胃粘膜生検を解析し、さらに患者数を増やす予定。アミロイド線維を組織から抽出し、LC-MS/MSを用いて、アミロイド線維を構成する野生型TTRと変異型TTRの構成比を検出する。また、アミロイド融解機序の組織側因子の解析として、免疫ブロット解析による蛋白量の定量（細胞外マトリックスなど）を行い、対照群との比較検討を行う。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
当初予定していた研究試薬が安価で購入できた為次年度使用額が生じた。
26年度の経費と次年度使用額を含めた経費で、蛋白解析、RNA解析、免疫組織化学検索、質量解析に必要な消耗品などの購入費、学会参加費、通信費、印刷代に使用する予定。
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Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Autosomal-recessive complicated spastic paraplegia with a novel lysosomal trafficking regulator gene mutation.2014
Author(s)
Shimazaki H, Honda J, Naoi T, Namekawa M, Nakano I, Yazaki M, Nakamura K, Yoshida K, Ikeda S, Ishiura H, Fukuda Y, Takahashi Y, Goto J, Tsuji S, Takiyama Y.
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Journal Title
J Neurol Neurosurg Psychiatry.
Volume: 85
Pages: 1024-1028
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] p.E66Q mutation in the GLA gene is associated with a high risk of cerebral small-vessel occlusion in elderly Japanese males2014
Author(s)
Nakamura K, Sekijima Y, Nakamura K, Hattori K, Nagamatsu K, Shimizu Y,Yazaki M, Sakurai A, Endo F, Fukushima Y, Ikeda SI
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Journal Title
Eur J Neurol
Volume: 21
Pages: 49-56
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Patient with adult-onset type II citrullinemia beginning 2 years after operation for duodenal malignant somatostatinoma: Indication for liver transplantation2013
Author(s)
Tazawa K, Yazaki M, Fukushima K, Ogata S, Makuuchi M, Morita K, Hiraishi H, Iwasaki Y, Kita J, Kubota K, Ikeda S
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: 43
Pages: 563-568
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A 73-year-old patient with adult-onset type II citrullinemia successfully treated by sodium pyruvate and arginine2013
Author(s)
Yazaki M, Kinoshita M, Ogawa S, Fujimi S, Matsushima A, Hineno A, Tazawa K, Fukushima K, Kimura R, Yanagida M, Matsunaga H, Saheki T, Ikeda S
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Journal Title
Clin Neurol Neurosurg
Volume: 115
Pages: 1542-1545
DOI
Peer Reviewed
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