2014 Fiscal Year Research-status Report
FAPにおける低分子薬剤のアミロイド線維沈着抑制機序の解明と根治治療への応用
| Project/Area Number |
25461275
|
|---|
| Research Institution | Shinshu University |
|---|
Principal Investigator |
矢崎 正英 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (70372513)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
|
| Keywords | アミロイドーシス / トランスサイレチン / 低分子薬剤 / amyloid turnover / FAP |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)は、トランスサイレチン（TTR)遺伝子変異に起因する常染色体優性の全身性アミロイドーシスである。生体内のTTRは、ほとんどが肝臓で産生されるため、FAPの治療では、肝移植がすでに確立されている。これに加えて近年、ジフルニサルやタファミディスなどの経口低分子薬剤の有効性が注目されている。これらの薬剤は、血中トランスサイレチンの安定化作用を有することは明らかにされているが、実際のアミロイド線維沈着抑制に対する分子機序は未だ不明である。今回、ジフルニサル投与後の患者の組織沈着アミロイドを、組織学的・生化学的に検索し、未治療患者、あるいは肝移植後の患者との比較により、ジフルニサル治療のアミロイド線維形成抑制に関する分子病態機序と、また沈着組織側での分子病態の変化を明らかにする。
平成26年度では、平成25年度から引き続き、肝移植後にジフルニサルを投与を行った患者2名の経時的アミロイド沈着量の変化を、画像コンピューター解析で、面積を算出・定量化することに成功した。また沈着アミロイド解析も、沈着量が微量である検体については、Laser microdissection法を用いて、アミロイドを抽出し、tandem-MSにて、アミロイド線維の生化学的組成を解析した。これらの患者では、定量化実験でもアミロイド量は減少しており、間接的な所見ではあるが、心筋を含めた他臓器でも、アミロイド沈着の進展はなく、ジフルニサルのアミロイド融解促進機構の存在が示唆された。現在、ジフルニサル投与後のドミノ肝移植後の患者3名の組織アミロイドの生化学的組成を解析している。この研究成果は、肝移植治療にジフルニサルを併用することで、組織沈着アミロイドの融解・消失を促進させ、肝移植後の最大の問題点である心筋アミロイドーシスの進展予防に応用できるものと考えている。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在、ジフルニサル投与後のFAP肝移植患者2名、ドミノ移植患者3名の組織アミロイド解析を施行中。ジフルニサル非投与群の解析も一部施行。ジフルニサル投与患者におけるアミロイド沈着量定量検査では、あきらかにアミロイド量が減少していることを確認し得た。またアミロイド蛋白の組成検索でも、野生型TTRと変異型TTRの構成比の移植後の変化についても、おおむね結果を得ている。アミロイド沈着部位の組織側の分子病態の変化についても一部結果を得ており、おおむね順調に研究は進展していると考えている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
平成27年度は、ジフルニサル非投与のFAP肝移植後患者における、組織アミロイド沈着動態を解析し、ジフルニサル投与群との対照になりうるか検討。しかし同じTTR遺伝子変異ではないため、その点のバイアスをどう対処するか検討が必要と考えている。アミロイドの組織沈着量が少ない場合は、これまで解析ができなかったが、Laser Microdissection法を導入できたため、かなり微量なアミロイド沈着の解析も可能となり、沈着早期のseed病変の生化学的解析から、アミロイド沈着阻止機構の解明も行えるのではと考えている。
|
| Causes of Carryover |
当初予定した研究試薬が安価で購入できたため。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度使用額はH27年度請求額とあわせて学会参加費用、通信費などの使用予定
|
Research Products
(34 results)
-
[Journal Article] Steatogenesis in adult-onset type II citrullinemia is associated with down-regulation of PPARα.2015
Author(s)
Komatsu M, Kimura T, Yazaki M, Tanaka N, Yang Y, Nakajima T, Horiuchi A, Fang ZZ, Joshita S, Matsumoto A, Umemura T, Tanaka E, Gonzalez FJ, Ikeda S, Aoyama T.
-
Journal Title
Biochim Biophys Acta
Volume: 182
Pages: 478-481
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
-
-
-
[Journal Article] Identification of disease-promoting HLA class I and protective class II modifiers in the Japanese patients with familial Mediterranean fever.2015
Author(s)
Yasunami M, Nakamura H, Agematsu K, Nakamura A, Yazaki M, Kishida D, Yachie A, Toma T, Masumoto J, Ida H, Koga T, Kawakami A, Eguchi K, Furukawa H, Nakamura T, Nakaumura M, Migita K.
-
Journal Title
PLOS ONE
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Mechanism for increased hepatic glycerol synthesis in the citrin/mitochondrial glycerol-3-phosphate dehydrogenase double-knockout mouse: urine glycerol and glycerol 3-phosphate as potential diagnostic markers of human citrin deficiency2015
Author(s)
Moriyama M, Fujimoto Y, Rikimaru S, Ushikai M, Kuroda E, Kawabe K, Takano K, Asakawa A, Inui A, Eto K, Kadowaki T, Sinasac DS, Okano Y, Yazaki M, Ikeda S, Zhang C, Song YZ, Sakamoto O, Kure S, Mitsubuchi H, Endo F, Horiuchi M, Nakamura Y, Yamamura K, Saheki T.
-
Journal Title
Biochim Biophys Acta.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
Peer Reviewed
-
-
[Journal Article] Successful treatment with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody (tocilizumab) in a case of AA amyloidosis complicated by familial Mediterranean fever.2015
Author(s)
Hamanoue S, Suwabe T, Hoshino J, Sumida K, Mise K, Hayami N, Sawa N, Takaichi K, Fujii T, Ohashi K, Yazaki M, Ikeda S, Ubara Y.
-
Journal Title
Mod Rheumatol.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Autosomal-recessive complicated spastic paraplegia with a novel lysosomal trafficking regulator gene mutation.2014
Author(s)
Shimazaki H, Honda J, Naoi T, Namekawa M, Nakano I, Yazaki M, Nakamura K, Yoshida K, Ikeda S, Ishiura H, Fukuda Y, Takahashi Y, Goto J, Tsuji S, Takiyama Y.
-
Journal Title
J Neurol Neurosurg Psychiatry.
Volume: 85
Pages: 1024-1028
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Familial Mediterranean fever: genotype-phenotype correlations in Japanese patients.2014
Author(s)
Migita K, Agematsu K, Yazaki M, Nonaka F, Nakamura A, Toma T, Kishida D, Uehara R, Nakamura Y, Jiuchi Y, Masumoto J, Furukawa H, Ida H, Terai C, Nakashima Y, Kawakami A, Nakamura T, Eguchi K, Yasunami M, Yachie A.
-
Journal Title
Medicine (Baltimore)
Volume: 93
Pages: 158-164
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
