2015 Fiscal Year Annual Research Report
FAPにおける低分子薬剤のアミロイド線維沈着抑制機序の解明と根治治療への応用
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25461275
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
矢崎 正英 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (70372513)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | トランスサイレチン / アミロイドーシス / 線維融解 / ＦＡＰ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)は、トランスサイレチン(TTR)遺伝子変異に起因する常染色体優性遺伝性の全身性アミロイドーシスであり、20歳台以降に末梢神経障害、自律神経障害を発症し、その後心障害などを合併する。生体内の95％以上のTTRが肝臓で産生されるため、FAPの治療では肝移植が確立されている。これに加えて近年、ジフルニサルやタファミディスなどの経口低分子薬剤が注目され、タファミディスは保険収載されている。これらの薬剤は、血中TTR四量体構造の安定化作用を有することは明らかにされているが、実際のアミロイド線維沈着抑制に対する分子機序は、充分に解明されていない。本研究では、ジフルニサル投与後の患者の組織沈着アミロイドを、組織学的・生化学的に検索し、ジフルニサル治療のアミロイド線維形成抑制に関する分子病態機序を明らかにする。平成27年度では、26年に引き続き、肝移植後にジフルニサル投与を行ったFAP患者2名の経時的アミロイド沈着量の変化を定量化し、アミロイド線維蛋白については、タンデムマスを用いて野生型と変異型TTRの構成比を測定した。結果としては、アミロイド沈着量は減少したが、構成比について、バラツキが大きく、今の所その要因について考察中である。可能性として、ジフルニサルが野生型TTRと変異型TTRの沈着を抑制してはいるが、抑制程度が両者で異なっている可能性を考えている。現在、ジフルニサルあるいはタファミディス投与後のドミノ肝移植レシピエントの伝播性FAP患者6名における沈着アミロイドを解析しており、一般的に移植後8年程度で伝播性FAPを発症することが多いとされているが、発症前からジフルニサル投与した患者では、伝播性FAPの発症が12年と長く、アミロイド蛋白の生化学的特徴含めて、ジフルニサルのFAP発症予防効果の可能性を英文誌へ報告した。
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[Journal Article] Pathological, biochemical, and biophysical characteristics of the transthyretin variant Y114H (p.Y134H) explain its very mild clinical phenotype.2015
Author(s)
Sekijima Y, Campos RI, Hammarström P, Nilsson KP, Yoshinaga T, Nagamatsu K, Yazaki M, Kametani F, Ikeda S
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Journal Title
J Peripher Nerv Syst.
Volume: 20
Pages: 372-379
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Identification of Disease-Promoting HLA Class I and Protective Class II Modifiers in Japanese Patients with Familial Mediterranean Fever.2015
Author(s)
Yasunami M, Nakamura H, Agematsu K, Nakamura A, Yazaki M, Kishida D, Yachie A, Toma T, Masumoto J, Ida H, Koga T, Kawakami A, Eguchi K, Furukawa H, Nakamura T, Nakamura M, Migita K.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 10
Pages: e0125938
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Mechanism for increased hepatic glycerol synthesis in the citrin/mitochondrial glycerol-3-phosphate dehydrogenase double-knockout mouse: Urine glycerol and glycerol 3-phosphate as potential diagnostic markers of human citrin deficiency.2015
Author(s)
Moriyama M, Fujimoto Y, Rikimaru S, Ushikai M, Kuroda E, Kawabe K, Takano K, Asakawa A, Inui A, Eto K, Kadowaki T, Sinasac DS, Okano Y, Yazaki M, Ikeda S, Zhang C, Song YZ, Sakamoto O, Kure S, Mitsubuchi H, Endo F, Horiuchi M, Nakamura Y, Yamamura K, Saheki T.
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Journal Title
Biochim Biophys Acta.
Volume: 1852
Pages: 1787-1795
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Steatogenesis in adult-onset type II citrullinemia is associated with down-regulation of PPARα.2015
Author(s)
Komatsu M, Kimura T, Yazaki M, Tanaka N, Yang Y, Nakajima T, Horiuchi A, Fang ZZ, Joshita S, Matsumoto A, Umemura T, Tanaka E, Gonzalez FJ, Ikeda S, Aoyama T.
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Journal Title
Biochim Biophys Acta
Volume: 182
Pages: 478-481
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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