Glucocerebrosidaseの膜輸送への役割に関する研究

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25461290
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 波田野 琢 順天堂大学, 医学部, 准教授 (60338390)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: Glucocerebrosidase / Parkinson's disease / Saposin / Lipid raft

Outline of Annual Research Achievements

Glucocerebrosidase (GBA)は糖脂質の代謝酵素であり，パーキンソン病の遺伝的危険因子としてしられている．この酵素はリソソームで機能しているが，脂質の酵素である事から膜脂質の組成に影響を与えていることが考えられる．一方で，パーキンソン病の病理学的特徴であるLewy小体に局在し原因蛋白として注目されているα-synucleinは細胞膜へ結合する事が示されており，膜への結合が変化すると凝集する傾向があることが報告されている．そのためGBAに病的変異があると膜組成が変化し，α-synucleinの凝集へ影響を与える可能性がある．実際に現在までの検討で野生GBAと病的変異型GBAにおいて細胞内局在が異なることを明らかにした．さらに，GBAの阻害薬であるconduritol b epoxideを用いてメラノーマ由来培養細胞であるSK-MEL28およびドパミン神経由来培養細胞であるSH-SY5Y細胞のGBA活性を低下させるとドパミン放出やメラニン放出などに異常を来すことを明らかにした．しかし，それのみではα-synucleinの凝集を明らかにする事は困難であり，本年度よりGBAと共に糖脂質の分解に関わるサポシンの機能とパーキンソン病の病態への関わりに関しても検討をすすめている．

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

現在，GBAの局在に関しては当初予定していた通りに進行している．昨年はdrosophilaモデルを作成したが，現時点で遺伝的にモデルが完成していないことが判明し再度作成し直している．また，saposinについての働きを示す必要があるため当初予定していた研究から修正をかけながら進めている．しかし，当初の目的からは逸脱しておらず，むしろ新たな知見を得られる状況であり，概ね順調に進行していると考えている．

Strategy for Future Research Activity

GBAの活性低下が放出機能にどのように影響を与えるかを培養細胞系を用いて検討する．
Saposinがパーキンソン病にどのように関わっているかを遺伝的な検索，細胞内局在，モデル動物を用いて検討する

Causes of Carryover

物品などを購入したが，当初の予定より安価で調達できたため．

Expenditure Plan for Carryover Budget

物品および試薬の購入を予定している

Research Products

• [Journal Article] Lipid rafts involvement in the pathogenesis of Parkinso’s disease. (2015)
  • Author(s): Kubo SI, Hatano T, Hattori N.
  • Journal Title: Front Biosci (Landmark Ed). Volume: 20 Pages: 263-279
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sensory tricks for isolated speech-induced lingual dystonia. (2015)
  • Author(s): Shimo Y, Nishina K, Hatano T, Hattori N.
  • Journal Title: BMJ case reports Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1136/bcr-2014-208272.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of novel biomarkers for Parkinson’s disease by metabolomics technologies. (2015)
  • Author(s): Hatano T, Saiki S, Okuzumi A, Mohney RP, Hattori N.
  • Journal Title: Jouranal of Neurology, Neurosurgery, Psychiatry Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1136/jnnp-2014-309676.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Ophthalmic nerve hypertrophy in Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy. (2014)
  • Author(s): Okuzumi A, Hatano T, Nakahara T, Yokoyama K, Hattori N.
  • Journal Title: Neurology Volume: 82 Pages: 1566-1567
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000362.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Quantitative evaluation of electroconvulsive therapy for Parkinson’s disease with refractory psychiatric symptoms. (2014)
  • Author(s): Nishioka K, Tanaka R, Shimura H, Hirano K, Hatano T, Miyakawa K, Arai H, Hattori N, Urabe T.
  • Journal Title: Journal of Neural Transmission Volume: 121 Pages: 1405-1410
  • DOI: 10.1007/s00702-014-1212-4.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum uric acid concentration is linked to wearing-off fluctuation in Japanese Parkinson’s disease patients. (2014)
  • Author(s): Fukae J, Ishikawa KI, Hatano T, Yoritaka A, Takanashi M, Shimo Y, Tsugawa J, Tsuboi Y, Hattori N.
  • Journal Title: Journal of Parkinson Disease Volume: 4 Pages: 499-505
  • DOI: 10.3233/JPD-140353.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rhinorrhea in Parkinson’s disease: Consecutive multicenter study in Japan. (2014)
  • Author(s): Kano O, Yoshioka M, Nagayama H, Hamada S, Maeda T, Hasegawa T, Kadowaki T, Sengoku R, Terashi H, Hatano T, Nomoto N, Inoue M, Shimura H, Takahashi T, Uchiyama T, Watanabe H, Kaneko S, Takahashi T, Baba Y, KuboS; Young Japanese Expert Group for Parkinson’s disease and Movement Disorders: YJ-EXPANDS.
  • Journal Title: Journal of Neurological Science Volume: 343 Pages: 88-90
  • DOI: 10.1016/j.jns.2014.05.039.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of a Japanese family with LRRK2 p.R1441G-related Parkinson’s disease. (2014)
  • Author(s): Hatano T, Funayama M, Kubo SI, Mata IF, Oji Y, Mori A, Zabetian CP, Waldherr SM, Yoshino H, Oyama G, Shimo Y, Fujimoto KI, Oshima H, Kunii Y, Yabe H, Mizuno Y, Hattori N.
  • Journal Title: Neurobiology of Aging Volume: 35 Pages: 2656.e17-23
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.05.025.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Possible involvement of iron-induced oxidative insults in neurodegeneration. (2014)
  • Author(s): Asano T, Koike M, Sakata SI, Takeda Y, Nakagawa T, Hatano T, Ohashi S, Funayama M, Yoshimi K, Asanuma M, Toyokuni S, Mochizuki H, Uchiyama Y, Hattori N, Iwai K.
  • Journal Title: Neuroscience Letter Volume: 588 Pages: 29-35
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.12.052.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Motor and non-motor symptoms of 1453 patients with Parkinson’s disease: any relationship with the cumulative doses of anti-parkinsonian medications? (2014)
  • Author(s): Yoritaka A, Shimo Y, Takanashi M, Fukae J, Hatano T, Nakahara T, Miyamoto N, Urabe T, Hattori N.
  • Journal Title: Journal of Neurological Disorders & Stroke Volume: 2 Pages: 1042
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Identification of a Japanese family with Parkinson’s disease due to the LRRK2 p.R1441G mutation (2014)
  • Author(s): T. Hatano, M. Funayama, S.-I. Kubo, I.F. Mata, Y. Oji, A. Mori, C.P. Zabetian, S. Waldherr, H. Yoshino, G. Oyama, Y. Shimo, K.-I. Fujimoto, H. Oshima, Y. Kunii, H. Yabe, Y. Mizuno, N. Hattori
  • Organizer: 18th International congress of Parkinson’s disease and movement disorders.
  • Place of Presentation: ストックホルム，スウェーデン
  • Year and Date: 2014-06-08 – 2014-06-12
• [Presentation] Intracellular localization of PLA2G6 (2014)
  • Author(s): A. Mori, Y. Oji, A. Okuzumi, T. Hatano, S-I. Kubo, N. Hattori.
  • Organizer: 18th International congress of Parkinson’s disease and movement disorders.
  • Place of Presentation: ストックホルム，スウェーデン
  • Year and Date: 2014-06-08 – 2014-06-12
• [Presentation] Mutant glucocerebrosidase changes its subcellular localization (2014)
  • Author(s): Y. Oji, A. Mori, T. Hatano, S-I. Kubo, N. Hattori
  • Organizer: 18th International congress of Parkinson’s disease and movement disorders.
  • Place of Presentation: ストックホルム，スウェーデン
  • Year and Date: 2014-06-08 – 2014-06-12
• [Presentation] 本邦におけるLRRK2-R1441G変異に関連したパーキンソン病の臨床的特徴 (2014)
  • Author(s): 波田野 琢, 舩山 学, 久保 紳一郎, Ignacio Mata, 吉野 浩代, 王子 悠, 森 聡生, 藤本 健一, 大島 洋和, 國井 泰人, 矢部 博興, 水野 美邦, 服部 信孝
  • Organizer: 2014年 第55回 日本神経学会総会 福岡 5月21-24日
  • Place of Presentation: 福岡，福岡国際会議場・福岡サンパレス・福岡国際センター
  • Year and Date: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [Presentation] GBA変異によるglucocerebrosidaseの局在変化の検討 (2014)
  • Author(s): 王子 悠，森 聡生, 波田野 琢, 久保 紳一郎, 服部 信孝
  • Organizer: 2014年 第55回 日本神経学会総会 福岡 5月21-24日
  • Place of Presentation: 福岡，福岡国際会議場・福岡サンパレス・福岡国際センター
  • Year and Date: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [Presentation] PLA2G6における細胞内局在の変化および病態の検討 (2014)
  • Author(s): 森 聡生, 王子 悠, 奥住 文美, 波田野 琢, 久保 紳一郎, 服部 信孝
  • Organizer: 2014年 第55回 日本神経学会総会 福岡 5月21-24日
  • Place of Presentation: 福岡，福岡国際会議場・福岡サンパレス・福岡国際センター
  • Year and Date: 2014-05-21 – 2014-05-24