認知症性神経疾患に於ける脂質ラフト異常の実態解明とその新規是正法の開発

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25461295
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 武藤 多津郎 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (60190857)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 脂質ラフト / 認知症 / 中性糖脂質 / 神経栄養因子受容体 / 抗中性糖脂質抗体 / プレセニリン１

Outline of Annual Research Achievements

前年度までの研究活動から、変異presenilin 1(PS1)の発現により、SH-SY5Y細胞や変異PS1を発現するトランスジェニックマウス脳では中性糖脂質のglucosylceramide (GlcCer)が著減し、同細胞の発現する中性・酸性糖脂質組成が大きく変化する事を確認した．昨年度はさらに、培養SH-SY5Y細胞からmenbrane rafts(rafts)を調整してその脂質組成や蛋白組成の異常の有無を検討した．その結果、一昨年度に確認した脂質異常がrafts fractionでもやはり存在していることを確認した．こうしたraftsを構成する脂質組成の異常は、同部位に局在する蛋白の機能にも大きな影響を与える可能性があり、PDで問題となるa-synucleinやTrk神経栄養因子受容体、neutral sphingomyelinase (nSMase)の機能を野生型から調整したそれらと比較検討する実験を開始した．Trkは変異PS1のrafts中ではリガンドであるnerve growth factor (NGF)に対してその反応性が顕著に低下している事実を見出し現在論文投稿準備中である．本年度は続けて他の蛋白分子機能に及ぼす影響を解明予定である．
更に、一昨年度より解明に取り掛かった中性糖脂質に対する抗体を呈し認知症などの中枢神経症状を呈する脳脊髄根末梢神経炎（EMRN）患者血清・髄液を用いてこれら抗体がrafts機能におよぼす影響をPS1活性やnSMase活性測定から明らかにする実験を開始した．本年度は必要な再実験を繰り返し統計学的評価を実施する予定である．さらに、これら抗体が細胞およびrafts中の脂質組成に及ぼす影響も細胞内全脂質を［3H]-palmitic acidでlabelし、その全容を解明する予定である．
ヒト患者脳での実態解明も実行し、本研究を終了予定．

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

昨年度の細胞培養系でのトラブル及び使用する糖脂質の精製や上記実験で使用する抗体の中で質の良いものを探すのに手間取ったこと、急遽実験補助員が退職した事などにより、計画していたスケジュールより遅れている

Strategy for Future Research Activity

遅れている認知症患者試料を用いた実際のヒトサンプルでの解析を精力的に行うため、培養細胞系からの知見を早急にまとめ、その結果をヒトサンプルでの結果と比較対照してその異常を明らかにする．現在当研究室には、認知症(AD)患者剖検脳、髄液、血清が既に凍結保存されており、ヒトでの検討にスムーズに入れる予定です．さらに、DLB患者やEMRN患者試料も既に所有しているので、各々の疾患における特異性を検討したい．患者試料解析には、新たに獲得した実験補助員の補助が大きな推進力となると考えている．

Causes of Carryover

研究補助員が家庭事情で急に退職し、予定した実験が遅れたため予算執行が出来なかった．本年度はようやく確保が可能となったため本来の研究計画を集中的に実施する事が可能と考えている．

Expenditure Plan for Carryover Budget

研究補助員を確保でき、また使用にたり得る各種抗体が同定出来たため本年度はこれら抗体を順次購入する．さらに、脂質抽出の為の試薬、器具も買い替えが必要でその費用の執行も行う予定である．

Research Products

• [Journal Article] Histone deacetylase inhibitor attenuates neurotoxicity of clioquinol in PC12 cells. (2015)
  • Author(s): Fukui T, Asakura K, Hikichi C, Ishikawa T, Murai R, Hirota S, Murate K, Kizawa M, Ueda A, Ito S, Mutoh T.
  • Journal Title: Toxicology Volume: 7(331) Pages: 112-8
  • DOI: 10.1016/j.tox.2015.01.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Voriconazole-responsive Disseminated Nodular Lesions on Spinal MRI. (2015)
  • Author(s): Hirota S, Ito S, Fukui T, Murate K, Shima S, Kizawa M, Ueda A, Asakura K, Mutoh T.
  • Journal Title: Intern Med Volume: 54 Pages: 215-8
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.3148
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lipid rafts and their possible involvements in neuroimmunological disorders:new research arena. (2015)
  • Author(s): Asakura A, Ueda A, Mutoh T.
  • Journal Title: Frontiers In Bioscience Landmark Volume: 1(20) Pages: 303-13
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deep Neck inflammatory Diseases: Implication of Cervical Magnetic Resonance Imaging for Early Diagnosis. (2015)
  • Author(s): Hikichi C, Asakura K, Hirota S, Fukui T, Murate K, Ishikawa T, Kizawa M, Ueda A, Ito S, Mutoh T.
  • Journal Title: Austin Journal of Clinical Volume: 2(2) Pages: 1024-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neurotropin promotes NGF signaling through interaction of GM1 ganglioside with Trk neurotrophin receptor in PC12 cells. (2015)
  • Author(s): Fukuda Y, Fukui T, Hikichi C, Ishikawa T, Murate K, Adachi T, Imai H, Fukuhara K, Ueda A, Kaplan AP, Mutoh T
  • Journal Title: Brain Res Volume: 30(1956) Pages: 13-21
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2014.11.041
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hypertrophic pachymeningitis and encephalitis in a patient with relapsing polychondritis (2015)
  • Author(s): Nakamura K, Sugaya K, Nakata Y, Shima S, Mutoh T, Nakano I.
  • Journal Title: Neurology and Clinical Neuroscience Volume: 3 Pages: 42-3
  • DOI: 10.1111/ncn3.130
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anti-neutral glycolipid antibodies in encephalo –myeloradiculoneuropathy. (2014)
  • Author(s): Shima S, Kawamura N, Ishikawa T, Masuda H, Iwahara C, Nimi Y,Ueda A, Iwabuchi K, Mutoh T.
  • Journal Title: Neurology. Volume: 82(2) Pages: 114-8
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Targeting of aquqaporin 4 into lipid rafts and its biological significance. (2014)
  • Author(s): Asakura K, Ueda A, Shima S, Ishikawa T, Hikichi C, Hirota S, Fukui T, Ito S, Mutoh T.
  • Journal Title: Brain Res Volume: 2(1583) Pages: 237-44
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2014.08.014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effective elimination of contaminants afeter oral care in elderly institutionalized individuals. (2014)
  • Author(s): Ikeda M, Miki T, Atsumi M, Inagaki A, Mizuguchi E, Meguro M, Kanamori D, Nakagawa K, Watanabe R, Mano K, Aihara A, Hane Y, Mutoh T, Matsuo K.
  • Journal Title: Geriatr Nurs Volume: 35(4) Pages: 295-9
  • DOI: 10.1016/j.gerinurse.2014.03.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Risk factor profiles, drug usage, and prevalence of aspirin-associated gastroduodenal injuries among high-risk cardiovascular Japanese patients: the results from the MAGIC study. (2014)
  • Author(s): Uemura N, Sugano K, Hiraishi H, Shimada K, Goto S, Uchiyama S, Okada Y, Origasa H, Ikeda Y; MAGIC Study Group. Collaborators: Asakura K, Mutoh T et al.
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 49(5) Pages: 814-24
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0839-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 亜急性軸索型ニューロパチー症例に認められた抗Trk抗体の意義. (2014)
  • Author(s): 廣田政古, 植田晃広, 稲熊容子, 島さゆり, 恵美宣彦, 武藤多津郎.
  • Journal Title: Peripheral Nerve Volume: 25(1) Pages: 100-5
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Tolosa-Hunt症候群で初発したサルコイドーシスの１例 (2015)
  • Author(s): 廣田政古, 木澤真努香, 村手健一郎, 福井隆男, 引地智加, 石川等真, 水谷泰彰, 島さゆり, 植田晃広, 伊藤信二, 朝倉邦彦, 武藤多津郎.
  • Organizer: 第141回 日本神経学会東海北陸地方会
  • Place of Presentation: 名古屋：名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2015-03-07 – 2015-03-07
• [Presentation] Clioquinolの神経細胞に対する影響―７ (2015)
  • Author(s): 武藤多津郎、朝倉邦彦、福井隆男、植田晃広、石川等真、引地智加、伊藤信二.
  • Organizer: スモンに関する調査研究班 平成26年度 研究報告会
  • Place of Presentation: 東京：フクラシア東京ステーション
  • Year and Date: 2015-01-30 – 2015-01-30
• [Presentation] 視神経脊髄炎におけるアクアポリン４チロシンリン酸化反応の影響 (2015)
  • Author(s): 武藤多津郎、朝倉邦彦、福井隆男、植田晃広.
  • Organizer: エビデンスに基づいた神経免疫疾患の早期診断・重症度分類・治療アルゴ
  • Place of Presentation: 東京：都市センターホテル
  • Year and Date: 2015-01-21 – 2015-01-21
• [Presentation] 再燃を認めたリンパ球性汎下垂体炎の1例 (2014)
  • Author(s): 植田晃広, 石川等真, 島さゆり, 長久伸也, 植田佐保子, 安倍雅人, 朝倉邦彦, 武藤多津郎.
  • Organizer: 第32回日本神経治療学会総会
  • Place of Presentation: 東京:東京ドームホテル
  • Year and Date: 2014-11-21 – 2014-11-21
• [Presentation] 両側顔面神経麻痺で発症したギラン・バレー症候群と考えられる１例 (2014)
  • Author(s): 河合宏, 石川等真, 福井隆男, 廣田政古, 引地智加, 島さゆり, 木澤真努香, 朝倉邦彦, 武藤多津郎.
  • Organizer: 内科地方会
  • Place of Presentation: 名古屋：名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2014-11-02 – 2014-11-02
• [Presentation] 抗中性糖脂質抗体が陽性であったEMRN の一例 (2014)
  • Author(s): 水谷泰彰, 村手健一郎, 福井隆男, 廣田政古, 引地智加, 石川等真, 島さゆり, 植田晃広,木澤真努香, 伊藤信二, 朝倉邦彦, 武藤多津郎.
  • Organizer: 第140回 日本神経学会東海北陸地方会
  • Place of Presentation: 福井：福井県国際交流会館
  • Year and Date: 2014-11-01 – 2014-11-01
• [Presentation] 脳脊髄根末梢神経炎（EMRN）患者血清に認めた新規抗中性糖脂質抗体 (2014)
  • Author(s): 島さゆり, 植田晃広, 引地智加, 廣田政古, 村手健一郎, 木澤真努香, 伊藤信二, 朝倉邦彦, 武藤多津郎.
  • Organizer: 藤田医学会
  • Place of Presentation: 愛知:藤田学園 藤田ホール500
  • Year and Date: 2014-10-02 – 2014-10-02
• [Presentation] アクアポリン4のチロシンリン酸化反応 (2014)
  • Author(s): 朝倉邦彦, 福井隆男, 廣田政古, 石川等真, 植田晃広, 島さゆり, 伊藤信二, 武藤多津郎.
  • Organizer: 第26回 日本神経免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 金沢：金沢歌劇座
  • Year and Date: 2014-09-04 – 2014-09-04
• [Presentation] 抗中性糖脂質抗体陽性の脳脊髄根末梢神経炎(EMRN)の1例 (2014)
  • Author(s): 植田晃広, 島さゆり, 石川等真, 福井隆男, 村手健一郎, 廣田政古, 引地智加, 木澤真努香, 伊藤信二, 朝倉邦彦, 武藤多津郎.
  • Organizer: 第19回日本神経感染症学会学術集会
  • Place of Presentation: 金沢：金沢歌劇座
  • Year and Date: 2014-09-04 – 2014-09-04
• [Presentation] CIDP患者における神経叢の可視化および定量の試み (2014)
  • Author(s): 石川等真, 引地智加, 福井隆男, 島さゆり, 植田晃広, 木澤真努香, 朝倉邦彦, 武藤多津郎.
  • Organizer: 第25回日本末梢神経学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都：ホテル ルビノ京都堀川
  • Year and Date: 2014-08-29 – 2014-08-29
• [Presentation] NMO-IgGによる細胞内シグナル伝達への影響 (2014)
  • Author(s): 朝倉邦彦, 福井隆男, 廣田政古, 植田晃広, 島さゆり, 伊藤信二, 武藤多津郎.
  • Organizer: 第55回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 福岡:福岡国際会議場
  • Year and Date: 2014-05-24 – 2014-05-24
• [Presentation] CIDP患者における神経叢の可視化および定量の試み (2014)
  • Author(s): 石川等真, 宮下忠行, 引地智加, 福井隆男, 伊藤信二, 朝倉邦彦, 武藤多津郎.
  • Organizer: 第55回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 福岡:福岡国際会議場
  • Year and Date: 2014-05-22 – 2014-05-22
• [Presentation] Mutoh T. Anti-neutral Glycolipid Antibodies In Encephalomyeloradiculoneuropathy. (2014)
  • Author(s): Shima S, Ishikawa T, Ueda A, Iwabuchi K, Mutoh T.
  • Organizer: 第55回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 福岡:福岡国際会議場
  • Year and Date: 2014-05-21 – 2014-05-21
• [Presentation] New Autoantibodies Against Neutral Glycolipids In Encephalomyeloradiculoneuropathy. (2014)
  • Author(s): Mutoh T, Shima S, Ishikawa T, Ueda A, Asakura K.
  • Organizer: The 66th American Academy of Neurology Annual Meeting;
  • Place of Presentation: Philadelphia : Pennsylvania Convention Center :America
  • Year and Date: 2014-04-29 – 2014-04-29
• [Book] Current understanding of membrane lipid rafts and their involvements in neurological disorders From bench to clinics (2015)
  • Author(s): Mutoh T
  • Total Pages: 未定
  • Publisher: Frontiers in Bioscience
• [Book] ギランバレー症候群に於けるバイオマーカーの探索・開発と診断薬・機器開発 最先端バイオマーカーを用いた診断薬/診断装置開発 (2015)
  • Author(s): 武藤多津郎
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 技術情報協会
• [Book] .診断と治療社 (2015)
  • Author(s): 木澤真努香, 水谷泰彰, 武藤多津郎.
  • Total Pages: 3
  • Publisher: 疾患に伴う神経系疾患 神経内科研修ノート
• [Book] 南山堂 (2015)
  • Author(s): 波多野正和, 亀井浩行, 植田晃広, 武藤多津郎.
  • Total Pages: 18
  • Publisher: 薬と検査2015 パーキンソン病.