認知症性神経疾患に於ける脂質ラフト異常の実態解明とその新規是正法の開発

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461295
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 武藤 多津郎 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (60190857)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: アルツハイマー病 / 認知症 / 糖脂質 / 神経細胞死 / 細胞膜ラフト / 細胞内情報伝達 / 中性糖脂質 / ガングリオシド

Outline of Annual Research Achievements

AD患者脳では種々のガングリオシド(Gg)を含めた糖脂質に量的・質的異常がある事がこれまでに多数の文献で報告されている．これまで鋭意取り組んできた本プロジェクトでは、こうした糖脂質が局在する形質細胞膜上の細胞膜ラフトに注目し、その質的・量的異常の検出と同構造物が担う細胞内情報伝達機能に及ぼす影響を、神経系培養細胞であるpheochromocytoma PC12 cells やSH-SY5Y neuroblastoma cellsの培養系や病理学的に診断確定したAD患者剖検脳を用いて詳細に調べた．さらに、本研究の遂行中に中枢及び末梢の神経系全体が障害されてくる脳脊髄根末梢神経炎 (EMRN)患者髄液・血清中にラクトシルセラミド(LacCer)やグルコシルセラミド(GlcCer)などの中性糖脂質に対する抗体を世界で初めて発見した．この抗中性糖脂質抗体は、急性の認知症を呈し末梢神経系も障害されてくるEMRNの鋭敏なdisease markerになる事を報告した(Shima S et al. Neurology 2014)。こうした研究の展開もあり、AD患者試料中でもこうした抗中性糖脂質抗体が存在するか否かの検討を血清・脳脊髄液などを用いて始めている．さらに、脂質ラフトを上記抗体で染色し、対照のそれと明確に異なる染色パターンを呈する事を見出した.（論文投稿中）
一方、患者脳脊髄液、血清などを用いこれら患者試料中の中性・酸性糖脂質を同定定量できるような実験系の構築に努めた。薄層クロマトグラフィー(TLC)を用い、患者試料を溶媒で展開後そのTLCプレートを直接MS/MSに掛け同定・定量することが可能となる事が判明した。今後鋭意患者試料で検討予定である。

Research Products

• [Journal Article] Depressive state as an initial symptom for subdural abscess (2016)
  • Author(s): Fukui T, Ueda A, Murate K-I, Hikichi C, Ito S, Asakura K, Mutoh T
  • Journal Title: Neurol Clin Neurosci Volume: 4(1) Pages: 31-3
  • DOI: 10.1111/ncn3.12029
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A Case of Limbic Encephalitis with Anti-Neutral Glycosphingolipid Antibodies (2016)
  • Author(s): Takeuchi Y, Ochiai J, Ueda M, Mabuchi C, Shima S, Mutoh T.
  • Journal Title: Neurol Clin Neurosci Volume: 4(2) Pages: 70-72
  • DOI: 10.1111/ncn3.12037
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Phase II Trial of Intravenous Low-Dose Granulocyte Colony-Stimulating Factor in Acute Ischemic Stroke (2016)
  • Author(s): Mizuma A, Yamashita T, Kono S, Nakayama T, Baba Y, Itoh S, Asakura K, Niimi Y, Asahi T, Kanemaru K, Mutoh T, Kuroda S, Kinouchi H, Abe K, Takizawa S.
  • Journal Title: J Stroke Cerebrovasc Dis Volume: Epub ahead of print Pages: 0-0
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.01.022
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hypertrophic pachymeningitis and encephalitis in a patient with relapsing polychondritis. (2015)
  • Author(s): Nakamura K, Sugaya K, Nakata Y, Shima S, Mutoh T, Nakano I.
  • Journal Title: Neurol Clin Neurosci Volume: 3 Pages: 42-43
  • DOI: 10.1111/ncn3.130
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Neurotropin promotes NGF signaling through interaction of GM1 ganglioside with Trk neurotrophin receptor in PC12 cells (2015)
  • Author(s): Fukuda Y, Fukui T, Hikichi C, Ishikawa T, Murate K, Adachi T, Imai H, Fukuhara K, Ueda A, Kaplan AP, Mutoh T.
  • Journal Title: Brain Res Volume: 1596 Pages: 13-21
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2014.11.041
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Lipid rafts and their possible involvements in neuroimmunological disorders:new research arena (2015)
  • Author(s): Asakura A, Ueda A, Mutoh T.
  • Journal Title: Front Biosci (Landmark Ed) Volume: 20 Pages: 303-13
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Voriconazole-responsive Disseminated Nodular Lesions on Spinal MRI (2015)
  • Author(s): Hirota S, Ito S, Fukui T, Murate K, Shima S, Kizawa M, Ueda A, Asakura K, Mutoh T
  • Journal Title: Intern Med Volume: 54 Pages: 2015-18
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.3148
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Deep Neck Inflammatory Diseases: Implication of (2015)
  • Author(s): Hikichi C, Asakura K, Hirota S, Fukui T, Murate K, Ishikawa T, Kizawa M, Ueda A, Ito S, Mutoh T
  • Journal Title: Austin J Clin Neurol Volume: 2(2) Pages: 1024-5
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Histone deacetylase inhibitor attenuates neurotoxicology of clioquinol in PC12 cells (2015)
  • Author(s): Fukui T, Asakura K, Hikichi C, Ishikawa T, Murai R, Hirota S, Murate KI, Kizawa M, Ueda A, Ito S, Mutoh T.
  • Journal Title: Toxicology Volume: 331 Pages: 112-8
  • DOI: 10.1016/j.tox.2015.01.013.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A prospective study on blood Aβ levels and the cognitive function of paitients with hemodialysis: a potential therapeutic strategy for Alzheimer's disease (2015)
  • Author(s): Kitaguchi N, Hasegawa M, Ito S, Kawaguchi K, Nakai S, Suzuki N, Shimano Y, Ishida O, Kushimoto H, Kata M, Koide S, Kanayama K, Kato T, Ito K, Mutoh T, Sugiyama S, Yuzawa Y.
  • Journal Title: J Neural Transm Volume: 122(11) Pages: 1593-607
  • DOI: 10.1007/s00702-015-1431-3
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Retrospective analysis of parkinsonian patients exhibiting normal 123I-MIBG cardiac uptake (2015)
  • Author(s): Mizutani Y, Ito S, Murate K, Hirota S, Fuki T, Hikichi C, Ishikawa T, Shima S, Ueda A, Kizawa M, Asakura K, Mutoh T.
  • Journal Title: J Neurol Sci Volume: 359(1-2) Pages: 236-40
  • DOI: 10.1016/j.jns.2015.10.059
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Clinical and Biochemical pictures of anti-neutral glycolipids antibody-positive central and peripheral nervous system-involving disorders (2016)
  • Author(s): Mutoh T, Shima S, Ueda A, Asakura K, Ito S.
  • Organizer: AAN 2016
  • Place of Presentation: Vancouver
  • Year and Date: 2016-04-20 – 2016-04-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 一過性脳虚血発作で発症しランダム皮膚生検で血管内リンパ腫と診断できた1例 (2016)
  • Author(s): 引地智加，伊藤信二，村手健一郎，廣田政古，石川等真，島さゆり，水谷泰彰，植田晃広，木澤真努香，朝倉邦彦，武藤多津郎.
  • Organizer: 第144回 日本神経学会東海北陸地方会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2016-03-12 – 2016-03-12
• [Presentation] 著明な精神症状で入院し皮膚炎を欠いたペラグラ脳症の1例 (2016)
  • Author(s): 長尾龍之介, 植田晃広, 村手健一郎, 引地智加, 石川等真, 島さゆり, 水谷泰彰, 伊藤信二, 朝倉邦彦, 武藤多津郎.
  • Organizer: 第228回 日本内科学会東海地方会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2016-02-21 – 2016-02-21
• [Presentation] 脳梗塞発症を契機に膵癌と診断され、D-dimerが診断上有用であったTrousseau症候群の1例 (2016)
  • Author(s): 前田 利樹, 水谷 泰彰, 村手 健一郎, 廣田 政古, 石川 等真, 島 さゆり, 植田 晃広, 伊藤 信二, 朝倉 邦彦, 武藤 多津郎
  • Organizer: 第228回 日本内科学会東海地方会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2016-02-21 – 2016-02-21
• [Presentation] Clioquinolの神経細胞に対する影響-8 (2016)
  • Author(s): 武藤多津郎, 朝倉邦彦, 村手健一郎, 引地智加, 石川等真, 廣田政古, 島さゆり, 水谷泰彰, 植田晃広, 伊藤信二.
  • Organizer: 平成27年度 スモンに関する調査研究班班会議
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-01-29 – 2016-01-29
• [Presentation] NMO-IgGによる細胞障害に及ぼすAQP4チロシンリン酸化の影響 (2016)
  • Author(s): 武藤多津郎, 朝倉邦彦，植田晃広，村手健一郎, 島さゆり, 石川等真
  • Organizer: 平成27年度 神経免疫疾患研究班班会議
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-01-20 – 2016-01-20
• [Presentation] 脳脊髄根末梢神経炎（EMRN）の臨床像と治療反応性 (2015)
  • Author(s): 島さゆり，伊藤信二，水谷泰彰，村手健一郎，福井隆男，廣田政古，引地智加，石川等真，植田晃広，木澤真努香，朝倉邦彦，武藤多津郎.
  • Organizer: 第33回 日本神経治療学会総会
  • Place of Presentation: 愛知
  • Year and Date: 2015-11-26 – 2015-11-28
• [Presentation] 脳脊髄根末梢神経炎（EMRN）の2例： 抗中性糖脂質抗体検索の意義 (2015)
  • Author(s): 水谷泰彰, 島さゆり, 伊藤信二, 村手健一郎, 福井隆男, 廣田政古, 引地智加, 石川等真, 植田晃広, 木澤真努香, 朝倉邦彦, 武藤多津郎.
  • Organizer: 第20回 日本神経感染症学会総会
  • Place of Presentation: 長野
  • Year and Date: 2015-10-22 – 2015-10-22
• [Presentation] 抗血小板療法中に 血栓性血小板減少性紫斑病（TTP） から多発脳梗塞をきたした一例 (2015)
  • Author(s): 植田晃広, 引地智加, 村手健一郎, 廣田政古, 石川等真, 島さゆり, 水谷泰彰, 木澤真努香, 伊藤信二, 朝倉邦彦,武藤多津郎.
  • Organizer: 第143回日本神経学会東海北陸地方学会
  • Place of Presentation: 富山
  • Year and Date: 2015-10-10 – 2015-10-10
• [Presentation] 抗中性糖脂質抗体陽性の中枢末梢連合脱髄症を発症した2症例の検討 (2015)
  • Author(s): 齋藤和幸, 島さゆり, 笹栗弘貴, 融衆太, 武藤多津郎.
  • Organizer: 第27回 日本神経免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 岐阜
  • Year and Date: 2015-09-15 – 2015-09-16
• [Presentation] 脳脊髄根末梢神経炎（EMRN: Encepharomyeloradiculoneuropathy） に認められる抗中性糖脂質抗体の 抗原特異性 (2015)
  • Author(s): 島さゆり, 廣田政古, 引地智加, 水谷泰彰, 植田晃広, 伊藤信二, 朝倉邦彦, 武藤多津郎.
  • Organizer: 第27回 日本神経免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 岐阜
  • Year and Date: 2015-09-15 – 2015-09-16
• [Presentation] 脳炎症状が先行し、速やかに回復した 抗中性糖脂質抗体陽性EMRNの一例 (2015)
  • Author(s): 水谷泰彰, 村手健一郎, 廣田政古, 福井隆男, 引地智加, 石川等真, 島さゆり, 植田晃広, 木澤真努香, 伊藤信二, 朝倉邦彦, 武藤多津郎.
  • Organizer: 第142回日本神経学会東海北陸地方学会
  • Place of Presentation: 愛知
  • Year and Date: 2015-06-27 – 2015-06-27
• [Presentation] Histone Deacetylase Inhibitor Attenuates Neurotoxicity of Clioquinol (2015)
  • Author(s): Fukui T, Asakura K, Hirota S, IshikawaT, Shima S, Ueda A, Ito S, Mutoh T.
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 新潟
  • Year and Date: 2015-05-20 – 2015-05-23
• [Presentation] Visualization and quantitative analysis of peripheral nervous system in CIDP (2015)
  • Author(s): Ishikawa T, Hikichi C, Fukui T, Ueda A, Komori M, Mrayama K, Toyama H, Asakura K, Mutoh T.
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 新潟
  • Year and Date: 2015-05-20 – 2015-05-23
• [Presentation] The significance of serial D-dimer measurements on Trousseau's syndrome patients (2015)
  • Author(s): Ito S, Murate K, Hirota S, Hikichi C, Ishikawa T, Shima S, Mizutani Y, Ueda A, Kizawa M, Asakura K, Mutoh T.
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 新潟
  • Year and Date: 2015-05-20 – 2015-05-23
• [Presentation] Characteristics Of Parkinsonian patients With Normal 123I-MIBG Cardiac Uptake (2015)
  • Author(s): Mizutani Y， Ishikawa T，Kizawa M， Ito S， Asakura K，Mutoh T.
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 新潟
  • Year and Date: 2015-05-20 – 2015-05-23
• [Presentation] Mutant PS1 (I143T, G384A) and altered glycolipids synthesis (2015)
  • Author(s): Mutoh T, Shima S, Ueda A, Araki W, Muto E, Asakura K, Masserini M, Ito S.
  • Organizer: AAN 2015
  • Place of Presentation: Washington DC
  • Year and Date: 2015-04-21 – 2015-04-21
  • Int'l Joint Research