2014 Fiscal Year Research-status Report
２型糖尿病の膵β細胞不全におけるRAGE・糖脂肪毒性・レプチンの役割の解明
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25461335
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
山本 博 金沢大学, その他部局等, 理事 (00115198)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
棟居 聖一 金沢大学, 医学系, 助教 (10399040)
山本 靖彦 金沢大学, 医学系, 准教授 (20313637)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 2型糖尿病 / 膵β細胞障害 / RAGE |
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| Outline of Annual Research Achievements |
血糖コントロール状態が悪い2型糖尿病においては、膵ランゲルハンス島β細胞からのインスリン分泌が徐々に低下し、β細胞の量自体も低下することが知られている。本研究は、このような膵β細胞疲弊とも呼ばれるβ細胞障害のメカニズムの解明を目的とする。本研究者らは、これまでに糖化タンパク（advanced glycation end-products, AGE）とその受容体（receptor for AGE, RAGE）の相互作用が糖尿病血管合併症の発症進展に関わることを提唱してきた。昨年度までの研究によって、RAGEノックアウトマウスと肥満糖尿病モデルマウス（ob/ob, db/db, 高脂肪食負荷）を使用した検討、さらにマウス掛け合わせ実験の結果から、膵β細胞におけるRAGE発現はレプチンシグナル不全に依存すること、RAGE発現を無くすることでβ細胞障害が防止できることを明らかにしてきた。本年度においては、さらにフローサイトメトリーを用いてtoll-like receptor (TLR)2, 4の発現を調べたが、膵β細胞疲弊に陥ったβ細胞においても発現はみられず、TLR2, 4の関与は大きくないものと予想した。マウス膵β細胞由来MIN-6細胞を用いた検討すでは、0.2 mMパルミチン酸あるいは0.2 mMオレイン酸の24時間暴露に加えてレプチン受容体阻害薬の処理によりさらにMIN-6細胞表面のRAGE発現が増えた。このような状態で培養培地中に50 μg/ml AGEを添加すると、MIN-6細胞のインスリン分泌能は低下しアポトーシス細胞数が急激に増加することが分かった。対照の50 μg/ml BSAコントロールではインスリン分泌障害やアポトーシスは生じなかった。以上、膵β細胞における脂肪毒性、糖毒性とRAGE、さらにそこにレプチンシグナルが関わることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通りに研究は進行している。2型糖尿病の膵β細胞疲弊における、膵β細胞の脂肪毒性、糖毒性とRAGE、さらにそこにレプチンシグナルが関与するという新しい概念が明らかとなった。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、新たにRAGE発現の誘導メカニズムの解明を行い、RAGEを標的とした膵β細胞障害保護効果をさらに追及していく。特に、新規RAGEアンタゴニストの開発や、RAGE sheddingを誘発するユニークな方法論にも挑戦していく。
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[Journal Article] Emphysema requires the receptor for advanced glycation end-products triggering on structural cells.2015
Author(s)
Waseda K, Miyahara N, Taniguchi A, Kurimoto E, Ikeda G, Koga H, Fujii U, Yamamoto Y, Gelfand EW, Yamamoto H, Tanimoto M, Kanehiro A.
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Journal Title
Am J Respir Cell Mol Biol
Volume: 52(4)
Pages: 482-491
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Longistatin in tick saliva blocks advanced glycation end-product receptor activation.2014
Author(s)
Anisuzzaman, Hatta T, Miyoshi T, Matsubayashi M, Islam MK, Alim MA, Anas MA, Hasan MM, Matsumoto Y, Yamamoto Y, Yamamoto H, Fujisaki K, Tsuji N.
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Journal Title
J Clin Invest
Volume: 124(10)
Pages: 4429-4444
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] RAGE expression in tumor-associated macrophages promotes angiogenesis in glioma.2014
Author(s)
Chen X, Zhang L, Zhang IY, Liang J, Wang H, Ouyang M, Wu S, da Fonseca AC, Weng L, Yamamoto Y, Yamamoto H, Natarajan R, Badie B.
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Journal Title
Cancer Res
Volume: 74(24)
Pages: 7285-7297
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Glycyrrhizin inhibits traumatic brain injury by reducing HMGB1-RAGE interaction.2014
Author(s)
Okuma Y, Liu K, Wake H, Liu R, Nishimura Y, Hui Z, Teshigawara K, Haruma J, Yamamoto Y, Yamamoto H, Date I, Takahashi HK, Mori S, Nishibori M.
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Journal Title
Neuropharmacology
Volume: 85
Pages: 18-26
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Thrombomodulin modulates dendritic cells via both antagonism of high mobility group protein B1 and an independent mechanism.2014
Author(s)
Toda M, D'Alessandro-Gabazza CN, Takagi T, Chelakkot-Govindalayathila AL, Taguchi O, Roeen Z, Munesue S, Yamamoto Y, Yamamoto H, Gabazza EC, Morser J
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Journal Title
Allergol Int
Volume: 63(1)
Pages: 57-66
DOI
Peer Reviewed
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