2015 Fiscal Year Annual Research Report
２型糖尿病の膵β細胞不全におけるRAGE・糖脂肪毒性・レプチンの役割の解明
| Project/Area Number |
25461335
|
|---|
| Research Institution | Kanazawa University |
|---|
Principal Investigator |
山本 博 金沢大学, その他部局等, 理事 (00115198)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
棟居 聖一 金沢大学, 医学系, 助教 (10399040)
山本 靖彦 金沢大学, 医学系, 教授 (20313637)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
|
| Keywords | 2型糖尿病 / インスリン / 膵β細胞障害 / RAGE |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
2型糖尿病では糖毒性・脂肪毒性によって膵β細胞疲弊が引き起こされる。本研究の目的は、その分子メカニズムを解明することである。これまでに、レプチンシグナル不全のob/ob、db/dbマウスから膵ラ島を単離し、酵素処理によって単一細胞にしたものをフローサイトメトリーで解析した結果、膵β細胞の細胞膜上でのreceptor for advanced glycation end-products (RAGE) 発現が確認できた。続いて、培養マウス膵β細胞由来のMIN6細胞に0.2 mMパルミチン酸あるいは0.2 mMオレイン酸を24時間暴露することでRAGE が細胞膜上に発現誘導し、0.2 ug/mlレプチン受容体アンタゴニスト（D23L/L39A/D4A/F41A; PLR Ltd）を前処理することにより、RAGE発現はさらに有意に増強した。次に、MIN6細胞でインスリン分泌能を調べると、0.2 mMパルミチン酸あるいは0.2 mMオレイン酸の24時間処理によって有意にインスリン分泌能は低下した。さらに0.2 ug/mlレプチン受容体アンタゴニスト前処置と50 ug/ml AGE-BSA暴露がそこに加わることでさらに悪化した。細胞内Caspase-3/7の活性化を指標にしてアポトーシス細胞を検出すると、0.2 mMパルミチン酸あるいは0.2 mMオレイン酸の処理によってアポトーシス細胞数が有意に増加したが、0.2 ug/mlレプチン受容体アンタゴニスト前処置と50 ug/ml AGE-BSAが加わることでその数は著増していた。レプチン受容体シグナル遮断と遊離脂肪酸の暴露によってRAGE発現誘導が生じ、さらにそこに糖化タンパクAGEが加わることにより膵β細胞由来MIN6細胞はアポトーシスに陥り、インスリン分泌不全になることが分かった。
|
-
-
-
[Journal Article] Tumor-associated macrophages of the M2 phenotype contribute to progression in gastric cancer with peritoneal dissemination2016
Author(s)
Yamaguchi T, Fushida S, Yamamoto Y, Tsukada T, Kinoshita J, Oyama K, Miyashita T, Tajima H, Ninomiya I, Munesue S, Harashima A, Harada S, Yamamoto H, Ohta T.
-
Journal Title
Gastric Cancer
Pages: in press
Peer Reviewed
-
-
[Journal Article] Gadd34 regulates liver regeneration in hepatic steatosis2015
Author(s)
Inaba Y, Furutani T, Kimura K, Watanabe H, Haga S, Kido Y, Yamamoto Y, Harada K, Kaneko S, Oyadomari S, Ozaki M, Kasuga M, Inoue H.
-
Journal Title
Hepatology
Volume: 61(4)
Pages: 1343-1356
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Emphysema requires the receptor for advanced glycation end products triggering on structural cells2015
Author(s)
Waseda K, Miyahara N, Taniguchi A, Kurimoto E, Ikeda G, Koga H, Fujii U, Yamamoto Y, Gelfand EW, Yamamoto H, Tanimoto M, Kanehiro A.
-
Journal Title
Am J Respir Cell Mol Biol
Volume: 52(4)
Pages: 482-491
DOI
Peer Reviewed
-
-
[Journal Article] Contrasting roles for the receptor for advanced glycation end-products on structural cells in allergic airway inflammation versus airway hyperresponsiveness2015
Author(s)
Taniguchi A, Miyahara N, Waseda K, Kurimoto E, Fujii U, Tanimoto Y, Kataoka M, Yamamoto Y, Gelfand EW, Yamamoto H, Tanimoto M, Kanehiro A.
-
Journal Title
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol
Volume: 309(8)
Pages: L789-800
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
